CBD

CBD tegen kanker - het wondermiddel?

CBD tegen kanker

Het gebruik van cannabinoïde-bevattende plantenextracten als kruidengeneesmiddel gaat terug tot het jaar 500 voor Christus. Traceer terug naar BC. In de afgelopen jaren heeft het medische en gezondheidsgerelateerde gebruik van een van de niet-psychotische cannabinoïden, cannabidiol of CBD, enorme aandacht gekregen. In deze review zullen we de nieuwste bevindingen bespreken die de verdere ontwikkeling van CBD als veelbelovend middel tegen kanker enorm ondersteunen. 

Een korte uitleg van CBD

Onlangs zijn cannabinoïden zoals cannabidiol (CBD) en Δ9-tetrahydrocannabinol (THC) intensief onderzocht en onder de loep genomen. Cannabinoïden omvatten een breed scala aan organische moleculen, waaronder die welke fysiologisch bij mensen worden geproduceerd, in laboratoria worden gesynthetiseerd en voornamelijk afkomstig zijn van de cannabis sativa-plant. Deze organische moleculen zijn vergelijkbaar, zowel in hun chemische structuur als in hun eiwitbindingsprofiel. Er zijn echter duidelijke verschillen in hun werkingsmechanismen en klinische toepassingen, die in dit overzicht kort worden vergeleken en gecontrasteerd. Het werkingsmechanisme van CBD en de mogelijke toepassingen ervan bij kankertherapie staan ​​centraal in dit overzichtsartikel. 

Introductie 

Het gebruik van cannabis sativa plantenextract als kruidengeneesmiddel gaat terug tot het jaar 500 voor Christus in Azië. Chr. Terug leiden. De mens endocannabinoïde werd ontdekt na de ontdekking van cannabinoïde-receptoren. Oorspronkelijk werd aangenomen dat cannabinoïden hun fysiologische effecten ontwikkelen via niet-specifieke interacties met het celmembraan; Onderzoek naar rattenmodellen eind jaren tachtig leidde echter tot de ontdekking en karakterisering van de specifieke cannabinoïde-receptoren CB1980 en CB1. De CB2-receptor komt tot expressie in het hele centrale zenuwstelsel (CZS), terwijl de CB1-receptor voornamelijk wordt aangetroffen in het immuunsysteem en in hematopoëtische cellen. Kort na de ontdekking van CB2 en CB1 werden ook hun endogene liganden, de endocannabinoïden, geïdentificeerd, waaronder 2-arachidonolyglycerol (2-AG) en N-arachidonoylethanolamine (AEA, ook wel anandamide genoemd). CB2 en CB1 behoren tot een grote familie van transmembraaneiwitten die G-proteïne-gekoppelde receptoren (GPCR's) worden genoemd en er wordt nu aangenomen dat ze verantwoordelijk zijn voor de meeste fysiologische effecten van endocannabinoïden. Beide receptoren zijn gekoppeld aan Gai/o, dat adenylylcyclase (AC) kan remmen. CB2 kan ook gekoppeld worden aan Gαq/1 en Gα11/12. Het is ook aangetoond dat CB13 werkt via Gαs. Voor een beter begrip van de stroomafwaartse effecten van endocannabinoïden en hun receptoren onder fysiologische omstandigheden, verwijzen we naar andere uitstekende recensies over dit onderwerp. 

De twee primaire endocannabinoïden, 2-AG en AEA, kunnen CB1 of CB2 activeren en worden indien nodig gesynthetiseerd uit fosfolipideprecursoren als reactie op een toename van intracellulair calcium. Naast CB1 en CB2, kunnen 2-AG en AEA ook andere transmembraaneiwitten binden, waaronder de wees-G-eiwitgekoppelde receptor 55 (GPR55), peroxisoomproliferator-geactiveerde receptoren (PPAR) en het transient receptor potential vanilloid (TRPV) -kanaal type 1 (TRPV1). 

De TRPV-kanalen zijn van bijzonder belang met betrekking tot de antitumorfuncties van cannabidiol (CBD), die later in meer detail zullen worden besproken. Bij mensen zijn zes verschillende TRPV-kanalen geïdentificeerd, die in twee groepen kunnen worden verdeeld: TRPV1, TRPV2, TRPV3 en TRPV4 behoren tot groep I, terwijl TRPV5 en TRPV6 tot groep II behoren. Hoewel de exacte functies van de TRPV-kanalen nog steeds intensief worden bestudeerd, zijn ze waarschijnlijk betrokken bij de regulatie van cellulaire calciumhomeostase. TRPV1 en TRPV2 worden bijvoorbeeld zowel in het cytoplasmatisch membraan als in het membraan van het endoplasmatisch reticulum (ER) aangetroffen. Beide spelen een belangrijke rol bij het reguleren van de cytoplasmatische calciumconcentratie van extracellulaire bronnen en het calcium dat is opgeslagen in het ER. Verstoring van de cellulaire calciumhomeostase kan leiden tot verhoogde productie van reactieve zuurstofspecies (ROS), ER-stress en celdood. 

In de cannabis sativa plant (ook wel hennep of marihuana of CBD-toppen bekend) zijn er verschillende cannabinoïden. Er zijn meer dan 100 verschillende cannabinoïden, waarvan Δ9-tetrahydrocannabinol (Δ9-THC) en CBD het populairst zijn. Het zogenaamde cannabis sativa-medicijntype bevat hogere niveaus van Δ9-THC en wordt vaker gebruikt voor medicinale en recreatieve doeleinden, terwijl het vezeltype cannabis minder dan 0,2% Δ9-THC bevat en vaker wordt gebruikt in textiel en voedsel. Δ9-THC wordt beschouwd als de psychotische cannabinoïde en veel van zijn psychoactieve effecten zijn te wijten aan de interactie met de CB1-receptor, terwijl de immunomodulerende eigenschappen waarschijnlijk te wijten zijn aan de interactie met de CB2-receptor. CBD is daarentegen niet psychoactief en heeft een relatief lage affiniteit voor zowel CB1 als CB2. 

De voordelen van cannabinoïden bij de behandeling van kanker staan ​​al lang in de belangstelling. Onlangs werd ontdekt dat zowel CB1 als CB2 in veel kankers tot expressie komen. Interessant is dat beide receptoren vaak niet detecteerbaar waren bij de oorsprong van de kanker vóór de neoplastische transformatie. Verder bewijs van de rol van het endocannabinoïdesysteem bij neoplasmata werd geleverd door Wang en collega's toen ze aantoonden dat CB1 een tumoronderdrukkende functie heeft in een genetisch gemanipuleerd muismodel van darmkanker. Aan de andere kant wordt CB1 opgereguleerd in hepatocellulair carcinoom en Hodgkin-lymfoom, en de mate van overexpressie van CB1 correleerde met de ernst van de ziekte bij epitheliaal ovariumcarcinoom. Evenzo is overexpressie van CB2 ook gevonden bij HER2+-borstkanker en gliomen. Ten slotte is aangetoond dat overexpressie van zowel CB1 als CB2 correleert met een slechte prognose voor stadium IV colorectale kanker. In 1976 ontdekten Carchman en collega's dat toediening van cannabinoïden zoals Δ8-THC, Δ9-THC en CBD de DNA-synthese en de groei van longadenocarcinoom in gekweekte cellen en in muistumormodellen remde. Vergelijkbare effecten zijn waargenomen in in vitro en in vivo modellen van verschillende andere kankers, waaronder gliomen, borst-, pancreas-, prostaat-, colorectale kankers en lymfomen. Er zijn verschillende voorgestelde werkingsmechanismen achter deze resultaten, waaronder, maar niet beperkt tot: stopzetting van de celcyclus, inductie van apoptose en remming van neovascularisatie, migratie, adhesie, invasie en metastase. Ondanks de talrijke positieve resultaten met Δ9-THC-gerelateerde cannabinoïden in kankeronderzoek, is het klinische gebruik van deze verbindingen beperkt vanwege hun psychoactieve bijwerkingen. 

In tegenstelling tot de Δ9-THC-gerelateerde cannabinoïden, heeft CBD geen bekende psychoactieve effecten en is daarom recentelijk uitgebreid onderzocht op veel therapeutische gebieden, waaronder kanker. Momenteel heeft de Food and Drug Administration (FDA) alleen Epidiolex, gezuiverd CBD, goedgekeurd voor gebruik bij patiënten met aanvallen die verband houden met het Lennox-Gastaut-syndroom of het Dravet-syndroom. Wereldwijd hebben meer dan 40 landen medische marihuana/cannabisprogramma's goedgekeurd, terwijl de VS 34 staten, het District of Columbia, Guam, Puerto Rico en de Amerikaanse Maagdeneilanden heeft goedgekeurd. Hoewel marihuana in de VS een door Schedule I gereguleerde stof is, heeft de Drug Enforcement Administration geoordeeld dat CBD een door Schedule V gereguleerde stof is. Als CBD is goedgekeurd door de FDA, moet het minder dan 0,1% Δ9-THC bevatten. 

Gebleken is dat CBD een relatief lage affiniteit heeft voor zowel CB1 als CB2. Er is echter gevonden dat CBD in vitro kan werken als een CB1-antagonist in de zaadleider en in hersenweefsel van muizen. Er zijn ook aanwijzingen dat CBD bij mensen kan werken als een omgekeerde agonist van CB2. Andere cellulaire receptoren waarmee CBD kan interageren, zijn TRPV's, 5-HT1A, GPR55 en PPARγ. Er is verondersteld dat CBD robuuste anti-proliferatieve en pro-apoptotische effecten heeft. Bovendien kan het ook de migratie, invasie en metastase van kankercellen remmen. De voordelen van CBD bij antitumortherapie en de mogelijke mechanismen erachter worden hieronder in meer detail besproken. Aangezien veel van de antitumoractiviteit van CBD afhankelijk lijkt te zijn van de regulatie van ROS, ER-stress en immuunmodulatie, zullen we eerst de interacties tussen ROS, ER-stress en ontsteking samenvatten en hun bekende effecten op verschillende aspecten van tumorigenese. Daarna bespreken we de antitumoreffecten van CBD op verschillende vormen van kanker en de moleculaire mechanismen erachter. 

De interacties tussen reactieve zuurstofsoorten (ROS), ER-stress, ontstekingen en kanker 

ROS en kanker 

ROS duiden verschillende zuurstofbevattende soorten aan die energetisch onstabiel zijn en zeer reactief met een verscheidenheid aan biomoleculen, waaronder aminozuren, lipiden en nucleïnezuren. Veel voorkomende ROS zijn superoxide (O2-), peroxide (O2-2), waterstofperoxide (H2O2) en hydroxylvrije radicalen (OH-). De meest voorkomende bronnen van ROS zijn de elektronentransportketen in de mitochondriën en de NADPH-oxidase (NOX) familie van transmembraanenzymen. Bepaalde enzymen en organellen, zoals peroxisomen en ER, kunnen ook ROS produceren. ROS kan nucleïnezuren, eiwitten en lipiden direct oxideren en zo hun functies veranderen of verstoren. 

Om blijvende schade aan de biomoleculen te voorkomen, worden de ROS gecompenseerd door verschillende antioxidanten in de cellen. Belangrijke antioxidant-enzymen zijn onder meer superoxide-dismutase (SOD), katalase, peroxiredoxine (PRX), thioredoxine (TRX) en glutathionperoxidase (GPX). 

Bij kanker is de redoxbalans zo verstoord dat een verhoogde ROS-productie de progressie en verspreiding van de tumor bevordert en tegelijkertijd aan celdood ontsnapt. De tumorbevorderende effecten van verhoogde ROS-vorming omvatten genomische instabiliteit en verhoogde proliferatie. ROS beschadigen DNA door guanine te oxideren en 8-hydroxyguanine en 8-nitroguanine te vormen. Dit kan leiden tot deleties/inserties, mutaties in de basenparing en strengbreuken met daaropvolgend mutageen herstel. Genoominstabiliteit speelt een sleutelrol bij tumorprogressie door de accumulatie van mutaties die ongecontroleerde groei bevorderen en celdood omzeilen. Proliferatie wordt verder bevorderd door de oxidatie en activering van groeibevorderende intracellulaire signaalroutes, waaronder door mitogeen geactiveerde proteïnekinase (MAPK) signaalroutes en de fosfatidylinositol-3-kinase (PI3K) / proteïnekinase B (AKT) signaalroute. De nucleaire factor kappa-light-chain-enhancer van geactiveerde B-cellen (NF-KB), een transcriptiefactor die belangrijk is voor groei en migratie, wordt ook geactiveerd door ROS door remming van de fosforylering van de remmer van NF-KB α (IκBα) of de Bevordert S-glutathionylering van de remmer van de NF-KB kinase subeenheid β (IKKβ). Uiteindelijk kunnen kankercellen hun signaaltransductieroutes opnieuw bedraden om met verhoogde intracellulaire ROS om te gaan. Dit kan voornamelijk worden bereikt door verhoogde mitochondriale SOD-activiteit of de inactivatie van de capture-enzymen. 

Niettemin kunnen toxische ROS-concentraties celdood of autofagie in kankercellen veroorzaken. ROS moduleren de activiteit van calciumkanalen, pompen en warmtewisselaars door hun Cys-residuen te oxideren. De toename van intracellulair mitochondriaal calcium of oxidatie van lipiden beschadigt het mitochondriale membraan, wat resulteert in de afgifte van cytochroom c, een krachtige activator van apoptosomen. ROS kan ook direct de caspase-activiteit en splitsing van Bcl-2 beïnvloeden en/of de expressie van celdoodreceptoren zoals TRAIL en Fas verhogen. Autofagie kan worden geactiveerd door de mTOR-signaleringsroute te activeren. 

Endoplasmatisch reticulum (ER) stress en kanker 

Het ER is een belangrijk organel dat een cruciale rol speelt bij post-translationele modificatie en vouwing van eiwitten, calciumhomeostase en andere biologische processen. De accumulatie van ongevouwen en/of verkeerd gevouwen eiwitten triggert de Unfolded Protein Response (UPR), die helpt om de ER-homeostase opnieuw in evenwicht te brengen. De UPR stopt tijdelijk de eiwitsynthese en probeert de eiwitten te corrigeren en opnieuw te vouwen. Als de ongevouwen en/of verkeerd gevouwen eiwitten niet op tijd kunnen worden gecorrigeerd, worden ze specifiek afgebroken. 

De UPR is een goed bestudeerd cellulair proces. Het wordt voornamelijk gereguleerd door het glucose-gereguleerde eiwit van 78 kDa, ook bekend als immunoglobuline bindend eiwit (BiP). Onder niet-stressomstandigheden bindt en remt GRP78 drie transmembraaneiwitten: inositol-vereisende enzymen 1α (IRE1α), pancreas endoplasmatisch reticulum kinase (PERK) en de activerende transcriptiefactor 6 (ATF6). Onder ER-stressomstandigheden bindt GRP78 de ongevouwen eiwitten, dissocieert het van PERK, IRE1α en ATF6 en leidt het tot de activering van drie verschillende maar onderling verbonden signaalroutes. De CHOP-activiteit neemt stroomafwaarts van de PERK- en ATF6-cascades toe. 

CHOP induceert op verschillende manieren apoptose: het verhoogt de transcriptie van GADD34; Het verhoogt de transcriptie van ER-oxidoreductase 1 alfa (ERO1α), die vervolgens PDI opnieuw oxideert en ROS creëert; Het verhoogt de transcriptie van de inositol 1,4,5-trifosfaatreceptor (IP3R), die vervolgens de calciumspiegels in het cytoplasma verhoogt; Het activeert de extrinsieke celdoodroute via doodsreceptor 5 (DR5) en de caspase-8-gemedieerde activering van afgeknotte Bied (tBid), die vervolgens naar de mitochondriën migreert en de afgifte van cytochroom c bevordert; Het activeert de intrinsieke celdoodroute door de expressie van de overlevingsfactoren Bcl-2 en Bcl-xL direct te verminderen en de expressie van pro-apoptotische factoren zoals Bax, Bak, Bim, Puma en Noxa te verhogen; Het activeert caspase-8 via TRAIL-DR5 op het cytoplasmatische membraan, dat het B-celreceptor-geassocieerde eiwit 31 (BAP31) splitst en p20 vormt. p20 maakt vervolgens calcium vrij uit het ER in het cytoplasma, dat wordt opgenomen door de mitochondriën en leidt tot de verdere afgifte van cytochroom c. 

Tijdens de ontwikkeling zijn tumoren sterk afhankelijk van de UPR-signaleringsroute om te overleven, mogelijk als gevolg van de hypoxische omgeving en metabole stress die gepaard gaat met de snelgroeiende tumormassa. PERK en ATF4 activeren bijvoorbeeld vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) en hypoxie-induceerbare factor 1/2 (HIF1 / 2) voor angiogenese. Het uitschakelen van het XBP1-gen voorkwam in vivo tumorgroei en metastase van triple-negatieve borstkanker (TNBC). Analyses met TNBC-cellijnen toonden aan dat opregulatie van XBP1 de HIF1α-expressie verhoogt. Wanneer het URP-systeem echter overweldigd wordt, domineren de pro-apoptotische factoren, wat resulteert in celdood. 

De effecten van ontsteking en micro-omgeving op overleving, migratie en immuunbypassing van tumoren 

De micro-omgeving van het weefsel speelt vaak een belangrijke rol bij de ontwikkeling, verspreiding en uitzaaiing van tumoren. De micro-omgeving van de tumor bestaat voornamelijk uit geïnfiltreerde leukocyten, waaronder tumor-geassocieerde macrofagen (TAM's), dendritische cellen en van myeloïde afgeleide suppressorcellen (MDSC). De interactie tussen de geïnfiltreerde cellen en de tumorcellen zou de immuunrespons kunnen onderdrukken en een overlevingsvriendelijke omgeving voor de tumorcellen creëren. 

Het vermijden van de aanval door het immuunsysteem is van cruciaal belang bij de ontwikkeling van kanker. Dit wordt bereikt door dynamische interacties tussen verschillende cytokinen en hun receptoren in de micro-omgeving van de tumor. Tumoren scheiden actief verschillende cytokinen af ​​die een verscheidenheid aan infiltrerende cellen aantrekken, zoals TAM's, dendritische cellen, MSDC's en immunosuppressieve regulerende T-cellen, die op hun beurt de tumoren helpen aanvallen door het immuunsysteem te ontwijken. Cytokinen die door myeloïde cellen worden afgegeven, kunnen ook genomische instabiliteit in tumorcellen induceren door DNA rechtstreeks te beschadigen of de expressie van genen epigenetisch te veranderen. 

De belangrijkste ontstekingsmediatoren voor tumorproliferatie en overleving zijn onder meer NF-KB en Signal Transducer and Activator of Transcription 3 (STAT3). IL-6, dat wordt uitgescheiden door de myeloïde cellen, activeert STAT3, dat vervolgens de cyclines D1, D2 en B evenals MYC opreguleert om de proliferatie van de tumorcellen te bevorderen. STAT3, dat tot expressie wordt gebracht door de tumorcellen, verhoogt de secretie van IL-6 door de myeloïde cellen via een verhoogde expressie van NF-KB in deze ontstekingscellen, waardoor een positieve feedbacklus ontstaat. IL-22, dat wordt geproduceerd door de CD11c+-lymfoïde cellen, is ook in staat om STAT3 in epitheelcellen te activeren. Tegelijkertijd kan de uitscheiding van TNF-α en IL-1 door leukocyten de expressie van NF-KB in tumorcellen opreguleren. NF-KB reguleert op zijn beurt de expressie van IL-1α, IL-1R en MYD88, wat de activiteit van NF-KB verder kan verhogen, waardoor een positieve autocriene lus ontstaat. De expressie van NF-KB kan in immuuncellen direct worden geactiveerd door de inflammatoire cytokinen TNF-α en IL-1, evenals door TLR-MYD88 in het geval van weefselbeschadiging. Het is aangetoond dat als resultaat van IL-6-signalering NF-KB ook de epitheliale-mesenchymale transitie (EMT) activeert, die vervolgens de migratie van tumorcellen bevordert. In een prostaatkankermodel bevorderde de interactie tussen de NF-KB-receptoractivator (RANK) op het oppervlak van de kankercellen en het RANK-ligand op de infiltrerende leukocyten metastase door de NF-KB-signaleringsroute te activeren. Deze positieve feedbackloop NF-KB / IL-6 / STAT3 is aanwezig in alle fasen van tumorontwikkeling. 

Bovendien speelt de expressie van STAT3 in tumor-geassocieerde leukocyten ook een sleutelrol bij immuunmodulatie. STAT3-expressie in ontstekingscellen maakt immuun-bypassing van tumoren mogelijk, terwijl de deletie van STAT3 in macrofagen en neutrofielen de Th1-gemedieerde respons verbetert met verhoogde productie van IFNγ, TNF-α en IL-1. STAT3-expressie in myeloïde cellen kan de rijping van dendritische cellen remmen door hun IL-12-expressie te verlagen, en onderdrukt de immuunrespons door de expressie van IL-23 in TAM's op te heffen. 

Over het algemeen biedt de activering van de NF-KB- en STAT3-signaaltransmissieroutes in kankercellen en in de ontstekingscellen in de micro-omgeving van de tumor een groot voordeel voor de reproductie, overleving, migratie en bypass van het immuunsysteem. 

De anti-kanker effecten van CBD 

glioom 

Glioom is de meest voorkomende primaire kwaadaardige ziekte van de hersenen. Graad IV glioom, ook bekend als glioblastoma multiforme (GBM) of glioblastoom, is een van de meest agressieve vormen van kanker. De prognose voor GBM is erg slecht, slechts 4-5% overleeft binnen vijf jaar. De huidige behandelingsmodaliteiten omvatten chirurgie, gevolgd door bestralingstherapie en chemotherapie met temozolomide (TMZ) of carmustine (BCNU). Helaas zijn de meeste GBM-tumoren resistent tegen deze behandelingen. 

Vanwege de dringende medische noodzaak zijn cannabinoïden uitgebreid onderzocht bij glioom. Tabel S1 geeft een samenvatting van de gepubliceerde onderzoeken naar de effecten van CBD op gliomen, alleen of met BCNU, TMZ, tamoxifen, cisplatine, γ-bestraling, ATM-remmers en Δ9-THC. In deze onderzoeken werden veel GBM-cellijnen gebruikt, de meeste U87MG. Het antiproliferatieve effect van CBD op GBM's is vrij duidelijk, maar de gemiddelde IC50-waarden van CBD verschillen tussen de verschillende cellijnen: C6 (8,5 µM), U87MG (12,75 ± 9,7 µM), U373 (21,6, 3,5 ± 33,2 µM) , MZC (261 µM) en GL10,67 (0,58 ± XNUMX µM). De verschillen tussen de verschillende publicaties kunnen te wijten zijn aan procedurele verschillen, waaronder de tests die worden gebruikt om de levensvatbaarheid en/of de duur van CBD-blootstelling te meten. 

Het is aangetoond dat CBD alleen of in combinatie met andere actieve ingrediënten met succes celdood induceert, celmigratie en invasie in vitro remt, de grootte, vascularisatie, groei en het gewicht van de tumor vermindert en de overlevings- en regressiesnelheid van de ingewijden verhoogt. tumor in vivo. Wat betreft de antiproliferatieve effecten van CBD op GBM, tonen de gegevens aan dat apoptose onafhankelijk van CB1, CB2 en TRPV1 optreedt, maar afhankelijk is van TRPV2. Ivanov et al. vond in het bijzonder dat CBD, γ-bestraling en de ATM-remmer KU60019 TNF / TNFR1 en TRAIL / TRAIL-R2-signalering samen met DR5 opreguleren binnen de extrinsieke apoptotische route. CBD activeert ook de JNK-AP1- en NF-KB-signaalroutes om celdood te veroorzaken. Er werd minder nadruk gelegd op de rol van autofagie, of stopzetting van de celcyclus, in de CBD-gemedieerde effecten op gliacellen. 

Veel stroomafwaartse effecten van CBD zijn onderzocht. Verschillende onderzoeken rapporteerden verhoogde niveaus van oxidatieve stress in GBM-cellijnen die werden behandeld met CBD, maar niet met Δ9-THC. Massi et al. ontdekte dat de ROS-concentratie met de tijd toeneemt en al significant is na vijf uur wanneer U87MG-cellen werden behandeld met 25 µM CBD. Tegelijkertijd was het niveau van glutathion, een antioxidant, aanzienlijk verminderd na zes uur CBD-behandeling. Daarentegen vertoonden normale gliacellen behandeld met CBD geen uitgesproken toename van ROS. Het tegelijkertijd behandelen van CBD en antioxidanten, waaronder N-acetylcysteïne (NAC) en α-tocoferol (d.w.z. vitamine E), verzwakte de dodelijke effecten van CBD. Over het algemeen suggereren de onderzoeken naar GBM-cellijnen dat CBD hoogstwaarschijnlijk celdood veroorzaakt door ROS te verhogen. Scott et al. ontdekte dat CBD ook de expressie van heat shock-eiwit (HSP) verhoogde, wat is gekoppeld aan een verhoogde productie van ROS omdat NAC de rol van HSP belemmerde. Interessant genoeg werd aangetoond dat het gebruik van HSP-remmers samen met CBD het cytotoxische effect verhoogt en de IC50-waarde van CBD in T98G-cellen significant verlaagt van 11 ± 2,7 µM tot 4,8 ± 1,9 µM. Dit suggereert dat HSP-remmers kunnen worden gebruikt als aanvullende therapie bij CBD. Onlangs hebben Aparicio-Blanco et al. GBM in vitro CBD in lipidenanocapsules (LNC's) om een ​​formule te vinden met verlengde CBD-afgifte. De LNC's geladen met CBD waren effectiever in het verlagen van IC50-waarden wanneer ze kleiner waren en voor een langere periode werden blootgesteld. 

In GBM's remt CBD de PI3K / AKT-overlevingsroute door de fosforylering van AKT1 / 2 (pAKT) en p42 / 44 MAPK's neerwaarts te reguleren zonder de totale niveaus van AKT- en p42 / 44 MAPK-eiwitten te beïnvloeden. Deze signaalroute zou ook verantwoordelijk kunnen zijn voor de CBD-gemedieerde autofagie in stamachtige glioomcellen, omdat in deze cellen PTEN wordt opgereguleerd terwijl AKT wordt neerwaarts gereguleerd. De PI3K-route speelt een belangrijke rol bij de expressie van TRPV2, een potentieel doelwit voor CBD. In U251, Δ9-THC en CBD samen, maar niet afzonderlijk, gedownreguleerde p42/44-MAPK's. Scott et al. toonde echter aan dat CBD alleen in T98G- en U87MG-cellen, zij het in een hogere concentratie (20 µM), de pAKT- en p42/44-MAPK-niveaus verlaagde, zelfs meer in combinatie met γ-bestraling. CBD kan ook de pro-apoptotische MAP-kinaseroute activeren. Ivanov et al. ontdekte dat CBD-behandeling samen met γ-bestraling resulteerde in een opregulatie van de actieve JNK1 / 2 en p38 MAPK, vooral in U87MG-cellen. Marcu et al. toonde echter aan met behulp van U251-cellen dat Δ9-THC en CBD de activiteit van JNK1 / 2 of p38 MAPK niet verhoogden. De discrepantie kan te wijten zijn aan de genetische verschillen tussen de verschillende GBM-cellijnen. 

Massi et al. onderzocht hoe CBD 5-lipoxygenase (5-LOX), COX-2 en het endocannabinoïdesysteem in GBM's moduleert. Ze ontdekten dat 5-LOX, maar niet COX-2, in vivo werd verlaagd door CBD. CBD-behandeling resulteerde ook in een verhoogde expressie van vetzuuramidehydrolase (FAAH), dat de AEA-niveaus verlaagt, wat suggereert dat CBD de productie van ontstekingsmediatoren kan remmen door indirect het endocannabinoïdesysteem in GBM's te onderdrukken. 

Naast γ-bestraling werd CBD ook getest met alkylerende middelen, in het bijzonder TMZ, en het bleek dat beide samen een synergetisch antiproliferatief effect hebben op glioomcellen. Kosgodage et al. ontdekte dat cellen behandeld met CBD, zowel alleen als met TMZ, in toenemende mate extracellulaire blaasjes (EV) vormen die het anti-oncogene miR-126 bevatten. De niveaus van pro-oncogene miR-21 en prohibitine, die verantwoordelijk zijn voor chemoresistente functies en mitochondriale beschermende eigenschappen, werden ook verlaagd. 

In preklinische GBM-muismodellen resulteerde orale toediening van een Sativex-achtige combinatie van Δ9-THC en CBD in een 1:1 verhouding met TMZ in een afname van de tumorgroei en een toename van de overlevingstijd. Deze bevindingen hebben geleid tot twee fase I/II klinische onderzoeken. Voorlopige resultaten zijn slechts voor één onderzoek beschikbaar en zijn veelbelovend. GBM-patiënten werden behandeld met ofwel Sativex, CBD: Δ9-THC (1: 1), een mondslijmvliesspray met hoge dosis TMZ, of placebo, en in het eerste deel van het onderzoek traden geen graad 3 of 4 toxiciteiten op. In het tweede deel van de studie verhoogde dezelfde combinatie van actieve ingrediënten de mediane overlevingstijd in vergelijking met een placebogroep met een toename van de eenjaarsoverleving met respectievelijk 83% en 56%. De meest gemelde bijwerkingen van de behandeling waren duizeligheid en misselijkheid. Resistentie tegen TMZ-behandeling kan worden verminderd door CBD: Δ9-THC-combinaties te gebruiken. Wanneer het volledige rapport wordt vrijgegeven, hopen we dat de auteurs de veiligheid en werkzaamheid in meer detail zullen bespreken en zullen helpen bepalen welke nadelige effecten het gevolg zijn van Sativex in vergelijking met TMZ. 

Er zijn ook enkele casestudies die het gebruik van CBD bij patiënten met hoogwaardige gliomen beschrijven. Twee patiënten werden gedurende ongeveer twee jaar behandeld met procarbazine, lomustine en vincristine samen met CBD (één patiënt 100-200 mg/dag oraal en de andere 300-450 mg/dag oraal). Geen van beide patiënten had ziekteprogressie gedurende twee jaar na de behandeling. Bijwerkingen van de behandeling waren huiduitslag, matige misselijkheid, braken en vermoeidheid, maar geen lymfopenie, trombocytopenie, levertoxiciteit of neurotoxiciteit. In een casusreeks waarin negen patiënten met GBM graad IV werden beschreven, werd de gemiddelde overleving met de combinatie van chirurgie, radio en chemotherapie en CBD (200-400 mg/dag) verhoogd tot 22,3 maanden en hadden twee patiënten geen bewijs van ziekteprogressie gedurende drie of meer jaar. 

Over het algemeen suggereren de gepubliceerde resultaten dat CBD alleen of in combinatie met Δ9-THC, TMZ of γ-bestraling veelbelovend is voor de behandeling van gliomen. Bovendien lijken de ongewenste effecten van CBD alleen of in combinatie met Δ9-THC relatief ongevaarlijk. 

borstkanker 

Borstkanker is de belangrijkste oorzaak van nieuwe kankergevallen en de tweede belangrijkste oorzaak van sterfgevallen door kanker bij vrouwen in de Verenigde Staten. De effecten van CBD op borstkanker worden sinds 2006 onderzocht; onderzoek op dit gebied is recentelijk uitgebreid. Er zijn verschillende borstkankercellijnen gebruikt om een ​​dosisafhankelijke respons op CBD aan te tonen, waaronder oestrogeenreceptor (ER)-positieve cellen (MCF-7, ZR-75-1, T47D), ER-negatieve cellen (MDA-MB- 231, MDA-MB -468 en SK-BR3) en triple-negatieve borstkankercellen (TNBC) (SUM159, 4T1up, MVT-1 en SCP2). Al na 1 uur veroorzaakte 5 tot 231 µM CBD significante celdood in MDA-MB-24. De IC50-waarden van CBD voor de meeste cellijnen zijn constant laag, wat suggereert dat borstkankercellijnen over het algemeen gevoelig zijn voor de antiproliferatie-effecten van CBD zonder een significant effect te hebben op niet-getransformeerde borstepitheelcellen. 

CBD oefent zijn anti-proliferatie-effecten op borstkankercellen uit via een aantal mechanismen, waaronder apoptose, autofagie en stopzetting van de celcyclus. Ligresti et al. rapporteerde dat met CBD behandelde MDA-MB-231-cellen een apoptotisch effect induceerden waarbij caspase-3 betrokken was, terwijl CBD zijn effect op MCF-7 uitoefende door celcyclusstop bij het G1/S-controlepunt. De stopzetting van de celcyclus bij het G1/S-controlepunt werd echter pas onlangs gedetecteerd in MDA-MB-231- en 4T1-cellen na behandeling met CBD. Activering van de CB231- en TRPV2-receptoren werd gevonden in MDA-MB-1-cellen, maar het effect was slechts gedeeltelijk. Recente onderzoeken hebben aangetoond dat de anti-proliferatie-effecten van CBD op borstkankercellen onafhankelijk zijn van de endocannabinoïde-receptoren. Van CBD is aangetoond dat het ROS produceert, dat op zijn beurt de proliferatie remt en celdood initieert. CBD oefent zijn pro-apoptotische effecten uit door mTOR, AKT, 4EBP1 en cycline D neerwaarts te reguleren, terwijl de PPARγ-expressie en de nucleaire lokalisatie ervan worden verhoogd. Shrivastava et al. toonde aan dat de remming van de AKT / mTOR-signaleringsroute en de inductie van ER-stress niet alleen apoptose maar ook autofagie induceren. Bij hogere CBD-concentraties of wanneer autofagie werd geremd, namen de apoptose-niveaus toe. Ze toonden ook aan dat CBD apoptose en autofagie kan coördineren door de translocatie en splitsing van Beclin-1. 

Van CBD is ook aangetoond dat het migratie, invasie en metastase remt bij agressieve borstkanker in vivo en in vitro. McAllister et al. waargenomen downregulatie van Id-1-eiwit door ERK en ROS in met CBD behandelde MDA-MB-231- en MDA-MB-436-tumoren. Deze neerwaartse regulatie correleerde met een afname van tumorinvasie en metastase. Id-1-expressie werd ook neerwaarts gereguleerd in metastatische longknobbeltjes. In overeenstemming met deze waarnemingen kon CBD de longmetastasen niet remmen in Id-1 tot overexpressie brengende borstkankercellen. Interessant genoeg toonde dezelfde studie aan dat CBD in een lagere concentratie (1,5 µM) die ROS produceerde en de expressie van Id-1 in MDA-MB-231-cellen remde, geen autofagie of apoptose induceerde. Onlangs werd aangetoond dat CBD de proliferatie, migratie en invasie van TNBC-cellen remt door de activering van de EGF / EGFR-signaleringsroute en zijn stroomafwaartse doelen (AKT en NF-KB) te onderdrukken. MMP-, phalloidin- en actine-stressvezels zijn belangrijk voor tumorinvasie en worden ook onderdrukt door CBD. Deze resultaten, die betrekking hebben op de EGF/EGFR-signaleringsroute en de MMP-, phalloidin- en actine-stressvezels, werden ook in vivo bevestigd. Het is aangetoond dat de grootte van de primaire tumor afneemt samen met het aantal longmetastasen, het volume en de vascularisatie bij met CBD behandelde muizen. Interessant is dat het aantal uitzaaiingen en de overlevingstijd van de muizen afnam wanneer CBD driemaal per week werd toegediend in plaats van dagelijks, zoals McAllister et al. deed, maar de primaire tumor was niet verminderd. De verminderde angiogenese en invasie bleken het gevolg te zijn van een verandering in de micro-omgeving van de tumor, b.v. B. op een duidelijke afname van CCL3, GM-CSF en MIP-2, wat leidde tot een remming van de rekrutering van TAM's. Ten slotte bleek in een ander onderzoek een synthetisch cannabinoïde-analogon, O-1663, krachtiger te zijn dan CBD en Δ9-THC, en op dezelfde manier celdood en autofagie te induceren. O-1663 remde ook de agressiviteit van borstkanker in vitro en in vivo. Het verhoogde de overlevingstijd bij gevorderde borstkankermetastasen aanzienlijk, remde de vorming van metastatische foci ≥2 mm en induceerde de regressie van gevestigde metastatische foci, allemaal zonder uitgesproken toxiciteit. Over het algemeen suggereert het bewijs dat er verschillende mechanismen zijn waardoor CBD tumormigratie remt. 

Kosgodage et al. toonde aan dat met CBD behandelde borstkankercellen een verhoogde sensibilisatie voor cisplatine vertoonden. CBD verminderde aanzienlijk de afgifte van exosomen en microvesicles (EMV) (100-200 nm), die doorgaans de verspreiding van tumoren bevorderen en chemoresistentie veroorzaken. Er werd echter een toename in de afgifte van de grotere EMV (231-201 nm) waargenomen in dezelfde MDA-MB-500-cellen. Deze cellen vertoonden een concentratieafhankelijke toename van ROS, protonlekkage, mitochondriale ademhaling en ATP-niveaus. De auteurs schreven deze effecten toe aan een hogere gevoeligheid of aan een pseudo-apoptotische respons waarbij de apoptotische factoren zoals ROS nog steeds op een lager niveau zijn, wat leidt tot de omzetting van apoptosomen in EMV's. CBD remde door paclitaxel geïnduceerde neurotoxiciteit via een 5-HT1A-receptorsysteem zonder geconditioneerde beloning of cognitieve stoornis. Het verminderde ook de levensvatbaarheid van 4T1- en MDA-MB-231-cellen. CBD zou dus een nuttige aanvullende behandeling voor borstkanker kunnen zijn, omdat het cellen kan sensibiliseren, zodat mogelijk lagere doses van dergelijke giftige chemicaliën kunnen worden voorgeschreven. 

Over het algemeen is aangetoond dat CBD effectief is in veel borstkankercellen en muismodellen als het gaat om de anti-proliferatie en pro-apoptotische effecten, hoewel de mechanismen van deze effecten kunnen variëren. Op dit moment is er dringend behoefte aan klinische onderzoeken naar de antitumoreffecten van CBD bij borstkanker, aangezien dit de volgende logische stap lijkt te zijn in de ontwikkeling van CBD als alternatieve behandeling voor borstkanker. 

longkanker 

Volgens epidemiologische studies van de American Cancer Society is longkanker de op één na meest voorkomende kanker bij zowel mannen als vrouwen. Longkanker wordt onderverdeeld in kleincellige longkanker (SCLC, 13%) en niet-kleincellige longkanker (NSCLC, 84%), die op hun beurt kunnen worden onderverdeeld in adenocarcinoom, plaveiselcelcarcinoom en grootcellig carcinoom. 

Ramer en collega's hebben talloze onderzoeken gepubliceerd over de effecten van CBD op longkanker. Ze gebruikten allemaal de WST-1-assay om de levensvatbaarheid van longkanker te beoordelen. CBD verminderde de levensvatbaarheid van twee NSCLC-cellijnen, A549 (een longadenocarcinoomcellijn) en H460 (een grootcellige longkankercellijn), met IC50-waarden van respectievelijk 3,47 µM en 2,80 µM. De invasie van A549 werd verminderd met 72% en 0,001% na 0,1 uur incubatie met respectievelijk 29 µM en 63 µM CBD. Er werd geen significante celdood gevonden in A549-cellen na behandeling met 0,001 µM of 0,1 µM CBD. Van verschillende longkankercellijnen (bijv. A549, H358 en H460) is aangetoond dat ze CB1, CB2 en TRPV1 tot expressie brengen, waarop de anti-invasieve functie van CBD gedeeltelijk is gebaseerd. CBD verminderde ook significant de tumorgrootte en metastatische knobbeltjes in de long (van gemiddeld 6 knobbeltjes tot slechts 1 knobbeltje) in een A549 xenograft-tumormodel. 

Een mechanisme voor het pro-apoptotische effect van CBD is de activering van COX-2, een signaalroute voor de afbraak van endocannabinoïden, en PPAR-γ. CBD-behandeling met 3 µM in A549, H460 en primaire longtumorcellen van een patiënt met hersenmetastasen leidde tot een opregulatie van COX-2 en PPAR-γ in zowel het mRNA als het eiwit. Deze waarnemingen werden ook in vivo bevestigd. Producten afgeleid van COX-2 (PGE2, PGD2 en 15d-PGJ2) waren ook verhoogd in longkankercellen die werden behandeld met CBD. Door de COX-2- en PPAR-γ-activiteit met antagonisten of siRNA te onderdrukken, werden de pro-apoptotische en cytotoxische effecten van CBD sterk verzwakt. In een longtumormuismodel deed de PPAR-γ-remming door GW9662 het tumoronderdrukkende effect van CBD teniet. 

Ramer et al. bespraken respectievelijk de pro- en anti-tumor effecten van plasminogeen activator inhibitor-1 (PAI-1), maar leverde bewijs voor de eerste. Met 1 µM CBD was er een afname in PAI-1 mRNA en het eiwit in A549, H358 en H460. Dit werd in vivo bevestigd in het A549-muismodel met driemaal per week 5 mg/kg CBD. In vitro werd de anti-invasieve eigenschap van CBD verminderd door siRNA knockdown van PAI-1 en verhoogd door behandeling met recombinant PAI-1. De door CBD gemedieerde afname van PAI-1 is gedeeltelijk te wijten aan activering van CB1, CB2 en TRPV1 omdat hun antagonisten de effecten tenietdoen. Daarom werkt CBD bij longkanker als een agonist van CB1, CB2 en TRPV1. 

De TIMP's (Tissue Inhibitor of MMP's) zijn onderzocht en houden verband met de anti-invasieve effecten van CBD. Het is gebleken dat ze door CBD worden geïnduceerd op een tijd- en concentratieafhankelijke manier. De CBD-gemedieerde opregulatie van TIMP-1 werd toegeschreven aan de activering van CB1, CB2 en TRPV1. CBD activeerde ook p38 MAPK en p42/44 MAPK, twee stroomafwaartse doelen van TRPV1. Om CB1, CB2 en TRPV1 te koppelen aan de activering van MAPK en TIMP-1, hebben Ramer et al. de expressie en functie van het intercellulaire adhesiemolecuul-1 (ICAM-1), een transmembraanglycoproteïne dat betrokken is bij tumormetastase. Een tijd- en concentratieafhankelijke toename van ICAM-1 werd waargenomen in A549-, H358- en H460-cellen die werden behandeld met CBD en in cellen van een patiënt met hersenmetastatische NSCLC. Een toename in de expressie van TIMP-1-mRNA werd ook waargenomen, maar deze trad op na de toename van ICAM-1-mRNA. De expressie van ICAM-1 was afhankelijk van de activering van p42/44 MAPK en p38 MAPK. In het in vivo model A549, dat de anti-invasieve eigenschappen van CBD laat zien, werden zowel ICAM-1 als TIMP-1 opgereguleerd. Het inactiveren van ICAM-1 met een neutraliserend antilichaam en siRNA leidde tot een afname van de TIMP-1-activering en een afname van de anti-invasieve eigenschappen van CBD. Deze gegevens suggereren dat de MAPK's ICAM-1 activeren, wat vervolgens de functie van TIMP-1 stimuleert, wat op zijn beurt de tumorinvasie onderdrukt. 

In een afzonderlijke studie hebben Haustein et al. CBD-geïnduceerde ICAM-1-expressie op lymfokine-geactiveerde kill-cel-gemedieerde cytotoxiciteit (LAK). Behandeling met 3 µM CBD induceerde ICAM-1-expressie en LAK-cel-gemedieerde lysis van tumorcellen in A549 en H460 evenals in metastatische cellen van een patiënt met NSCLC. De verhoogde gevoeligheid voor adhesie en lysis door LAK in met CBD behandelde cellen werd teniet gedaan door een neutraliserend ICAM-1-antilichaam. Dit effect van cellyse werd geneutraliseerd door ICAM-1-siRNA samen met CB1-, CB2- en TRPV1-antagonisten te gebruiken. Het lymfocytfunctie-associatieantigeen (LFA-1) keerde het door CBD geïnduceerde dodende effect op LAK-cellen om, wat suggereert dat het werkt als een tegenreceptor voor ICAM-1. Ten slotte induceerde CBD geen door LAK-cellen gemedieerde lysis en opregulatie van ICAM-1 in niet-tumoreuze bronchiale epitheelcellen, wat suggereert dat dit effect specifiek is voor kankercellen. 

Alles bij elkaar genomen suggereren deze onderzoeken dat CBD p1 MAPK en p2/1 MAPK activeert via CB38-, CB42- en TRPV44-receptoren, die eerst ICAM-1 en daarna TIMP-1 induceren. De opregulatie van ICAM-1 en TIMP-1 verzwakt vervolgens de invasie van longkanker. 

Er zijn momenteel geen gepubliceerde resultaten van een klinische studie waarbij CBD wordt gebruikt voor de behandeling van longkankerpatiënten. In een recent casusrapport probeerde een 81-jarige patiënt echter zijn longadenocarcinoom CBD Oil trakteer uzelf. Bij de initiële diagnose van een massa van 2,5 x 2,5 cm en verschillende mediastinale massa's, werd de patiënt chemotherapie en bestralingstherapie geweigerd vanwege zijn leeftijd en het toxiciteitsprofiel van deze behandelingen. Een jaar later toonde computertomografie (CT) echter aan dat de tumor en mediastinale lymfeklieren begonnen af ​​te nemen. Gedurende deze tijd werd met name de inname van 2% CBD-olie gewijzigd. De bijwerkingen waren lichte misselijkheid en een onaangename smaak. 

Colorectale kanker 

In de Verenigde Staten is colorectale kanker (CRC) de derde belangrijkste doodsoorzaak door kanker bij zowel mannen als vrouwen. Studies met twee darmkankercellijnen, Caco-2 en DLD-1, en met gezond en kankerweefsel van negen darmkankerpatiënten suggereren dat de productie van endocannabinoïden aanzienlijk is verhoogd in precancereuze adenomateuze poliepen en, in mindere mate, in kankerachtig colonweefsel. Normaal menselijk colonweefsel brengt zowel CB1 als CB2 tot expressie, evenals AEA, 2-AG en endocannabinoïde metaboliserende enzymen zoals FAAH. Getransformeerde adenomateuze poliepen hebben verhoogde niveaus van 2-AG in vergelijking met normaal colorectaal weefsel. Terwijl DLD-1-cellen zowel CB1 als CB2 tot expressie brengen, brengen Caco-2-cellen alleen CB1 tot expressie. Afhankelijk van het stadium van de kanker kunnen endocannabinoïden de groei van darmkanker remmen of bevorderen. Daarom kunnen, afhankelijk van het stadium van kanker, zowel activatoren als remmers van het endocannabinoïdesysteem nuttig zijn bij de bestrijding van darmkanker. 

De effecten van CBD op CRC zijn samengevat in Tabel S4. Het dosisafhankelijke doden van CRC-cellen door CBD is in veel onderzoeken aangetoond, met de IC50-waarden van SW480 tussen 5,95 µM en 16,5 µM over een periode van 48 uur. Deze dosisafhankelijke dodingsreactie is specifiek voor CRC-cellen en niet voor normale humane colorectale cellen. De IC50-waarde voor CaCo-2 werd gegeven als 7,5 ± 1,3 µM. Onder de fysiologische zuurstofcondities in de dikke darm, geschat op ongeveer 5%, waren Caco-2's nog gevoeliger voor CBD en vertoonden ze een afname in proliferatie bij 0,5 µM vergeleken met 1 µM onder atmosferische zuurstof (~ 20%). In hetzelfde onderzoek werd gevonden dat de anti-proliferatie-effecten van CBD onder fysiologische zuurstofomstandigheden waarschijnlijk te wijten zijn aan het vermogen om mitochondriale ROS te induceren. Apoptose is beschreven als de primaire route van celdood door CBD in CRC. 

Sreevalsan, et al. gebruikte SW480-cellen met 15 µM CBD om aan te tonen dat apoptose afhankelijk is van fosfatase en endocannabinoïde. Na 24 uur induceerde CBD de expressie van verschillende dual-specifieke fosfatasen en eiwittyrosinefosfatasen, waaronder DUSP1, DUSP10, serum ACPP, cellulair ACPP en PTPN6. In overeenstemming met de hypothese verminderde het gebruik van een fosfataseremmer, natriumorthovanadaat (SOV), apoptose. Het uitschakelen van CB1 en CB2 remde ook apoptose. Alles bij elkaar genomen suggereren deze onderzoeken dat de apoptotische effecten van CBD in CRC via het endocannabinoïdesysteem en activering van zijn stroomafwaartse doelen, waaronder verschillende fosfatasen, plaatsvinden. 

Van CBD is aangetoond dat het noxa-gemedieerde apoptose induceert door ROS en overmatige ER-stress te genereren. In HCT116- en DLD-1-cellen induceerde CBD-behandeling een overproductie van ROS, met name mitochondriale superoxide-anionen, die is gekoppeld aan de activering van noxa. Jeong et al. vond ook dat noxa-geactiveerde apoptose afhankelijk is van overmatige ER-stress van ATF3 en ATF4. Deze eiwitten binden de Noxa-promotor en stimuleren de expressie ervan. In vivo leidden met CBD behandelde CRC-tumoren ook tot een significante afname van de tumorgrootte en tot inductie van apoptose door Noxa. 

Met behulp van HCT115- en Caco-2-cellen, Aviello et al. ontdekte dat 10 µM CBD anti-proliferatie-effecten heeft via verschillende mechanismen. CBD zou kunnen werken door indirect receptoren te activeren door endocannabinoïden, met name 2-AG, in CRC-cellijnen te verhogen. In vivo verminderde CBD in een dosis van 1 mg/kg azoxymethaan-geïnduceerde afwijkende cryptfoci, poliepen, tumoren en het percentage muizen met poliepen aanzienlijk. Het antitumormechanisme van CBD werd bepaald door de neerwaartse regulatie van de PI3K/AKT-signaalroute en de opwaartse regulatie van caspase-3. 

In sommige onderzoeken werd CBD ook onderzocht als toevoeging aan chemotherapie voor CRC. CRC wordt vaak operatief behandeld in combinatie met de combinatie van 5-fluorouracil, leucovorine en oxaliplatine (FOLFOX). In een poging om potentiële resistentie tegen FOLFOX te overwinnen, hebben Jeong et al. oxaliplatine-resistente DLD-1- en colo205-cellen met oxaliplatine en CBD (4 µM) en ontdekte dat CBD een rol speelde in oxaliplatine-gemedieerde autofagie door verminderde fosforylering van NOS3, dat betrokken is bij de productie van stikstofmonoxide (NO) dat oxaliplatine speelt weerstand. De combinatie van oxaliplatine en CBD veroorzaakte mitochondriale disfunctie (verminderd zuurstofverbruik, mitochondriaal membraanpotentieel, mitochondriaal complex I-activiteit en het aantal mitochondriën) door verminderde SOD2-expressie. Deze resultaten werden ook in vivo bevestigd. 

Een alternatieve gerichte therapie voor colorectale kanker, het TNF-gerelateerde apoptose-inducerende ligand (TRAIL), heeft ook resistentie aangetoond die kan worden overwonnen door de toevoeging van CBD (4 µM) in HCT116-, HT29- en DLD-1-cellen. CBD en TRAIL verhoogden apoptose door genen te activeren die verband houden met ER-stress, waaronder PERK, CHOP en DR5. In vivo vertoonde TRAIL met CBD een significante afname in tumorgroei en een verhoogd aantal apoptotische cellen. Over het algemeen suggereren deze onderzoeken naar FOLFOX- en TRAIL-therapie dat CBD kan worden beschouwd als een therapeutische optie voor CRC, of ​​misschien als een aanvullende behandeling die synergetisch werkt met conventionele chemotherapie. Er zijn momenteel geen klinische onderzoeken naar CBD in CRC, maar deze resultaten zijn veelbelovend in termen van de synergetische effecten van CBD met chemotherapie en spreken voor een toekomstig klinisch onderzoek. 

Leukemie / lymfoom 

Onze kennis over de effecten van CBD op leukemie en lymfoom is de afgelopen jaren uitgebreid. EL-4- en Jurkat-cellijnen zijn de meest voorkomende modellen voor respectievelijk lymfoom en leukemie. CBD induceerde dosis- en tijdsafhankelijke dodingseffecten op deze leukemie- en lymfoomcellijnen, terwijl monomoleculaire cellen uit perifeer bloed resistenter waren tegen CBD. 

McKallip et al. ontdekte dat de anti-proliferatie-effecten van CBD in zowel EL-4- als Jurkat-cellen worden gemedieerd door CB2, maar onafhankelijk zijn van CB1 en TRPV1. In een andere studie, Olivas-Aguirre et al. dat het effect van CBD echter onafhankelijk is van de endocannabinoïde-receptoren en de Ca2+-kanalen van het plasmamembraan in Jurkat-cellen. Deze tegenstrijdige resultaten moeten door toekomstige studies worden opgehelderd. Desalniettemin heeft het merendeel van het onderzoek naar leukemie/lymfoom apoptose bevestigd als het mechanisme waardoor CBD-gemedieerde celdood optreedt, alleen of in combinatie met andere behandelingsmodaliteiten, waaronder γ-bestraling, Δ9-THC, vincristine en cytarbine. Eén onderzoek toonde ook aan dat CBD de tumorlast verminderde en apoptose in vivo veroorzaakte. Kalenderoglou et al. ontdekte dat CBD een celcyclusstop in Jurkat-cellen kan induceren, waarbij het aantal cellen toeneemt in de G1-fase. CBD-behandeling resulteerde ook in veranderingen in celmorfologie, waaronder verminderde celgrootte, uitgebreide vacuolisatie, gezwollen mitochondriën, gedemonteerd ER en Golgi en een opgezwollen plasmamembraan. 

Net als bij andere vormen van kanker induceerde CBD ook ROS bij leukemie en lymfoom. Behandeling van Jurkat en MOLT-4, een andere leukemiecellijn, met ≥2,5 µM CBD gedurende 24 uur induceerde verhoogde ROS-waarden. Het behandelen van de cellen met de ROS-scavengers α-tocoferol en NAC verminderde de dodende effecten van CBD. Blootstelling aan CBD verhoogde ook NOX4 en p22phox, terwijl remming van NOX4 en p22phox de ROS-niveaus verlaagde en de door CBD geïnduceerde celtoxiciteit remde. In overeenstemming met deze waarnemingen waren de ROS-concentraties in EL-4-cellen al significant verhoogd na twee uur CBD-behandeling, wat gepaard ging met een gelijktijdige afname van cellulaire thiolen. 

Kalenderoglou et al. onderzocht de effecten van CBD op de mTOR-signaleringsroute in Jurkat-cellen. Ze ontdekten dat CBD de fosforylering van AKT en het ribosomale eiwit S6 verminderde. Ze testten ook de effecten van CBD onder verschillende voedings- en zuurstofomstandigheden en ontdekten dat de antiproliferatieve effecten van CBD alleen of met doxorubicine groter waren met 1% serum dan met 5% serum. Olivas-Aguirre, et al. ontdekte dat wanneer Jurkat-cellen werden behandeld met lagere CBD-concentraties, proliferatie nog steeds plaatsvond (bij 1 M CBD) en autofagie werd verhoogd bij 10 µM CBD. Bij hogere concentraties (30 µM) werd echter de intrinsieke apoptotische route geactiveerd, wat leidde tot het vrijkomen van cytochroom c en een Ca2+-overbelasting van de mitochondriën. In de Burkitt-lymfoomcellijnen Jiyoye en Mutu I stimuleerde AF1q de celproliferatie en verminderde ICAM-1-expressie, waardoor de cellen resistent werden tegen chemotherapie. Na 24 uur blootstelling aan CBD waren de chemoresistente effecten drastisch verzwakt. 

Prostaatkanker 

Prostaatkanker is de meest voorkomende vorm van kanker en de tweede belangrijkste oorzaak van kankergerelateerde sterfte bij mannen. Een gedetailleerde samenvatting van de onderzoeken die de effecten van CBD op prostaatkanker beschrijven, is te vinden in Tabel S6. De prostaatkankercellijnen die in deze onderzoeken worden gebruikt, kunnen worden onderverdeeld in androgeenreceptor (AR)-positief (LNCaP en 22RV1) en AR-negatief (DU-145 en PC-3). CBD kan de expressie van de androgeenreceptor in AR-positieve cellijnen remmen. Wat betreft de endocannabinoïde-receptoren, afhankelijk van het type kankercel, worden CB1 of CB2 of beide opgereguleerd in prostaatkankercellen in vergelijking met normale prostaatcellen. In het bijzonder drukt 22RV1 alleen CB1 uit, terwijl DU-145 alleen CB2 uitdrukt. Hoewel CB1 en CB2 zowel in LNCaP als in PC-3 voorkomen, zijn ze veel meer uitgesproken in PC-3. TRPV1 wordt tot expressie gebracht in alle vier prostaatkankercellijnen, waarbij de hoogste expressie wordt gevonden in DU-145-cellen. 

CBD induceerde een antiproliferatief effect en apoptose-gemedieerde celdood (via de intrinsieke route) in prostaatkankercellen, mogelijk veroorzaakt door CB2, maar niet door CB1, en de receptor voor het tijdelijke receptorpotentiële kationkanaal van subfamilie M, lid 8 (TRPM8 ), in LNCaP-cellen. Bovendien is aangetoond dat behandeling met CBD de expressie van prostaatspecifiek antigeen (PSA), vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) en pro-inflammatoire cytokines verlaagt. In LNCaP- en PC3-cellen leidde de CBD-behandeling tot een stopzetting van de celcyclus bij de G0/G1-overgang en in DU-145-cellen bij de G1/S-overgang. 

Net als bij de CRC's, Sreevalsan et al. ontdekte dat dual-specifieke fosfatasen en eiwittyrosinefosfatasen ook werden geïnduceerd door CBD in LNCaP-cellen. De remming van fosfatasen met de fosfataseremmer SOV verminderde de PARP-splitsing. Bovendien verhoogde CBD de fosforylering van p38 MAPK. Onlangs hebben Kosgodage et al. ontdekte dat behandeling met CBD (1 µM en 5 µM) in PC3 de afgifte van EMV verminderde. Van CBD is ook aangetoond dat het mitochondria-geassocieerde eiwitten, prohibitine en STAT3 vermindert, die mogelijk verantwoordelijk zijn voor de afname van EMV. 

Tot nu toe is er slechts één in vivo onderzoek gedaan naar de effectiviteit van CBD bij prostaatkanker. Voordat de klinische proeffase kan beginnen, zijn studies van hogere kwaliteit met muismodellen vereist. 

andere kankers 

De effecten van CBD op een aantal andere vormen van kanker zijn ook gemeld, maar in mindere mate. Met CBD behandelde baarmoederhalskankercellijnen vertoonden tijd- en concentratie-afhankelijke dodende effecten waarvan is aangetoond dat ze worden gemedieerd door apoptose en onafhankelijk zijn van het stoppen van de celcyclus. Behandeling met CBD verhoogde p53 en Bax, een pro-apoptotisch eiwit, en verlaagde RBBP6 en Bcl-2, twee anti-apoptotische eiwitten, in SiHa-, HeLa- en ME-180-cellen. CBD verminderde ook de invasie van HeLa en C33A, die afhankelijk was van CB1, CB2 en TRPV1. Ramer et al. ontdekte ook dat deze anti-invasieve eigenschap van CBD verband hield met de opregulatie van p38 MAPK en p42/44 MAPK en hun stroomafwaartse doelwit, TIMP-1, dat vergelijkbaar is met longkanker zoals hierboven beschreven. 

CBD (1 µM en 5 µM) verminderde ook de levensvatbaarheid van de cellen van een hepatocellulaire carcinoomcellijn, Hep G2, op een dosisafhankelijke manier na 24 uur. Net als bij de borst- en prostaatcellijnen MDA-MB-231 en PC3, verminderde de behandeling van Hep G2-cellen met CBD de afgifte van EMV en de expressie van CD63, prohibitine en STAT3. Bovendien maakte behandeling van Hep G2-cellen met CBD ze gevoelig voor cisplatine. Neumann-Raizel et al. gebruikte de hepatocellulaire carcinoomcellijn van muizen, BNL1 ME, die functionele TRPV2-kanalen tot expressie brengt om de effecten van CBD in combinatie met doxorubicine aan te tonen. Het is aangetoond dat CBD (10 µM) TRPV2 activeert en de P-glycoproteïne ATPase-transporter remt, waardoor doxorubicine meer in de cel kan doordringen en zich daar kan ophopen, aangezien het via TRPV2 door het cytoplasmatische membraan wordt getransporteerd en met behulp van de P-glycoproteïne-ATPase transporter wordt uit de cel gepompt. Deze effecten waren waarschijnlijk verantwoordelijk voor het vermogen van CBD om de dosis doxorubicine te verlagen die nodig is om de levensvatbaarheid en proliferatie van cellen te verminderen. 

Bij schildklierkanker veroorzaakte CBD in KiMol een proliferatieremmend effect door apoptose en celcyclusstop te activeren. KiMol bleek verhoogde niveaus van CB1, CB2 en TRPV1 te bevatten, maar remmers van CB1, CB2 en TRPV1 verminderden de antiproliferatieve effecten van CBD slechts marginaal. CBD (5 mg/kg tweemaal per week) had ook anti-tumoreffecten in een muismodel voor schildkliertumoren. 

Taha et al. bestudeerde patiënten met stadium IV niet-kleincellige longkanker, heldercellig niercelcarcinoom en gevorderd melanoom die werden behandeld met nivolumab-immunotherapie (anti-PD-1-middel), en patiënten die ook cannabis hadden gebruikt, waaronder CBD en Δ9-THC . Ze vertoonden een lagere respons op behandeling in de groepen die cannabis gebruikten met nivolumab, terwijl patiënten die geen cannabis gebruikten 3,17 keer meer kans hadden om te reageren op behandeling met nivolumab. Cannabisgebruik resulteerde echter niet in een significant verschil in totale overleving en progressievrije overleving. Deze groep suggereerde dat er mogelijk een negatieve interactie is tussen cannabis en immunotherapie. 

CBD verminderde de celproliferatie en kolonievorming in maagkankercellen op een concentratieafhankelijke manier zonder de normale maagcellen aan te tasten. De maag-adenocarcinoomcellijn, AGS, heeft een overvloedige expressie van TRPV1 zonder bewijs van CB1 of CB2. Zhang et al. ontdekte dat CBD de celcyclusstilstand veroorzaakte in SGC-7901, een andere maagkankercellijn, door de expressie van CDK2 en cycline E te remmen. Bovendien verhoogde CBD de expressie van ATM en p21 terwijl het die van p53 verlaagde. De antiproliferatieve effecten van CBD in SGC-7901 zijn ook toegeschreven aan mitochondriale afhankelijke apoptose, omdat het de activiteit van caspase-3 en caspase-9, de afgifte van cytochroom c en de expressie van de eiwitten Apaf-1, Bad en Bax verhoogde. en de expressie van Bcl-2 nam af. De door CBD geïnduceerde stopzetting van de celcyclus en apoptose waren geassocieerd met verhoogde ROS-niveaus. Jeong et al. toonde in verschillende maagkankercellijnen aan dat CBD apoptose veroorzaakt door ER-stress te induceren, die vervolgens de tweede van mitochondriën afgeleide caspase-activator (Smac) opreguleert. De upregulatie van Smac leidde tot een downregulatie van de X-linked Inhibitor of Apoptosis (XIAP) door ubiquitinatie / proteasoomactivering. Van CBD is ook aangetoond dat het mitochondriale disfunctie induceert, zoals aangetoond door de CBD-gerelateerde afname van het zuurstofverbruik, de ATP-productie, het mitochondriale membraanpotentieel en de NADH dehydrogenase ubiquinon 1α subcomplex subeenheid 9. In vivo vertoonden muizen die waren geïnjecteerd met MKN45, een andere maagkankercellijn, langzamere tumorgroei en kleinere tumorgrootte wanneer ze driemaal per week werden behandeld met CBD (20 mg / kg). Net als in de in vitro-onderzoeken bevorderde CBD apoptose en verminderde het de expressie van XIAP in de tumoren. 

Melanoomcellijnen brengen de endocannabinoïdereceptoren CB1 en CB2 tot expressie. Eerdere studies hebben ook aangetoond dat activering van deze receptoren met Δ9-THC de melanoomgroei, proliferatie, angiogenese en metastase in vivo verminderde. Hoewel Δ9-THC veelbelovend lijkt als behandeling voor melanoom, zijn de effecten van CBD op melanoom nauwelijks onderzocht. In een recentere studie van Simmerman et al. CBD is getest in een melanisch model voor muizen (B16F10). Ze zetten drie groepen muizen op: controle (behandeling met ethanol en PBS), behandeling met cisplatine (5 mg/kg intraperitoneaal eenmaal per week) en CBD-behandeling (5 mg/kg intraperitoneaal tweemaal per week). De overlevingstijd was significant langer en de tumorgrootte was significant verminderd bij met CBD behandelde muizen in vergelijking met controlemuizen, maar in mindere mate dan bij met cisplatine behandelde muizen. Kwaliteit van leven werd subjectief beschreven en er werd vastgesteld dat met CBD behandelde muizen een betere kwaliteit van leven, betere mobiliteit en minder vijandige interacties / gevechten hadden in vergelijking met controlemuizen en met cisplatine behandelde muizen. In deze studie werd geen enkele groep behandeld met een combinatie van CBD en cisplatine. Er is meer onderzoek nodig om de effecten van CBD op menselijke melanoomcellen te begrijpen. 

Bij alvleesklierkanker, met name ductaal adenocarcinoom van de pancreas (PDAC), zijn de kansen op behandeling en overleving nauwelijks verbeterd. Ferro et al. gebruikte PDAC-cellijnen, waaronder ASPC1, HPAFII, BXPC3 en PANC1 en KRASWt / G12D / TP53WT / R172H / Pdx1-Cre + / + (KPC) muizen als PDAC-modellen om aan te tonen dat GPR55 zich ophoopt in PDAC-weefsel en dat de onderbreking ervan resulteert in verbeterde overleving en verminderde proliferatie zowel in vivo als in vitro. Dit werd voornamelijk gedaan door de celcyclus op de G1/S-junctie te vertragen door de expressie van cyclinen te verminderen zonder de apoptose te verhogen. Bovendien ontdekten ze dat stroomafwaartse MAPK / ERK-signalering wordt geremd in cellen zonder GPR55. In vivo verlengde behandeling van KPC-muizen met CBD (100 mg/kg) de overleving op een vergelijkbare manier als gemcitabine (GEM) (100 mg/kg), en wanneer CBD en GEM samen werden gebruikt, nam de overleving toe in vergelijking met de controle ongeveer drie keer. Met deze combinatie werd ook de celproliferatie verminderd. CBD was ook in staat om verhoogde ERK-activering door GEM tegen te gaan, een voorgesteld mechanisme van verworven GEM-resistentie. 

Samenvatting en conclusies 

Zoals blijkt uit de uitgebreide literatuur, heeft CBD robuuste antiproliferatieve en pro-apoptotische effecten laten zien bij een verscheidenheid aan kankers in zowel gekweekte kankercellijnen als muistumormodellen. Ter vergelijking: CBD heeft over het algemeen mildere effecten op normale cellen uit hetzelfde weefsel/orgaan. De antitumormechanismen variëren afhankelijk van het type tumor en variëren van een onderbreking van de celcyclus tot autofagie tot celdood of een combinatie daarvan. Bovendien kan CBD ook de migratie, invasie en neovascularisatie van tumoren remmen, wat suggereert dat CBD niet alleen inwerkt op tumorcellen, maar ook de micro-omgeving van de tumor kan beïnvloeden, b.v. B. door moduleren van infiltrerende mesenchymale cellen en immuuncellen. CBD's afhankelijkheid van de endocannabinoïde-receptoren CB1 en CB2 of de TRPV-familie van calciumkanalen is ook anders, wat suggereert dat CBD meerdere cellulaire doelen en/of verschillende cellulaire doelen in verschillende tumoren kan hebben. Mechanistisch gezien lijkt CBD de cellulaire redox-homeostase te verstoren en een dramatische toename van ROS- en ER-stress te veroorzaken, wat vervolgens zou kunnen leiden tot stilstand van de celcyclus, autofagie en celdood. Voor toekomstige studies is het van cruciaal belang om de interacties tussen verschillende signaalroutes zoals ROS, ER-stress en ontsteking op te helderen om beter te begrijpen hoe CBD-behandeling de cellulaire homeostase in zowel tumorcellen als infiltrerende cellen verstoort, de dood van kankercellen veroorzaakt en tumormigratie remt , invasie, metastase en angiogenese. De laatste stap in de ontwikkeling van CBD als oncologisch medicijn zijn uitgebreide en goed opgezette klinische onderzoeken die dringend nodig zijn. 

De cellulaire aanvalspunten van CBD 

Hoewel de affiniteit van CBD voor CB1 en CB2 als relatief laag wordt beschouwd, kunnen zowel CB1 als CB2 doelwitten zijn voor CBD in bepaalde kankercellen en in infiltrerende cellen in de micro-omgeving van de tumor. Andere geïdentificeerde cellulaire doelwitten van CBD zijn TRPV1, TRPV2, GPR55 en mogelijk andere GPCR's of niet-GPCR's. Zoals samengevat in Tabel 1, kunnen deze cellulaire doelen variëren afhankelijk van het type kanker. De effecten van CBD op gliomen zijn bijvoorbeeld afhankelijk van TRPV2, maar niet van CB1, CB2 en TRPV1. Aan de andere kant zijn de effecten van CBD op long-, colon-, prostaat- en baarmoederhalskanker grotendeels afhankelijk van een combinatie van CB1, CB2 en TRPV1. De simpele aanwezigheid van deze receptoren op het oppervlak van kankercellen is niet per se een goede voorspeller van gevoeligheid voor CBD. CB1, CB2 en TRPV1 worden bijvoorbeeld sterk tot expressie gebracht op het celoppervlak van de schildklierkankercellijn SkiMol; de remming van deze receptoren had echter slechts een marginaal effect op de antiproliferatieve effecten van CBD in SkiMol. 

CBD induceert intracellulaire ROS- en ER-stress en verhoogt de immuunrespons 

Hoewel de cellulaire reactie op CBD-behandeling behoorlijk complex kan zijn, zijn er bepaalde problemen naar voren gekomen die de antitumoreffecten van CBD verklaren. Een gemeenschappelijk kenmerk van kankercellen die met CBD worden behandeld, is de dramatische toename van ROS, die waarschijnlijk wordt veroorzaakt door verstoring van de intracellulaire calciumhomeostase en/of mitochondriale functie. ER-stress en ROS-productie zijn nauw verwant en worden gereguleerd door ERO1-activiteit. Beide routes kunnen de andere activeren, maar uiteindelijk culmineren ze in activering van mitochondriaal-gemedieerde celdood als gevolg van verhoogd intracellulair calcium. De stroomopwaartse regulatie van door ROS en ER stress geïnduceerde apoptose is grotendeels onbekend. Een van de mogelijke mechanismen is via de TRPV-kanalen. Wang et al. toonde bijvoorbeeld aan dat behandeling van eierstokkankercellen met de TRPV1-antagonist DWP05195 de ROS-productie verhoogde door NOX op te heffen; de verhoogde ROS-activiteit leidde tot een opregulatie van de CHOP-activiteit en dus tot ER-stress-gemedieerde apoptose. Interessant is dat de TRPV1-antagonist de calciumniveaus niet drastisch veranderde. Dit suggereert een ander mogelijk mechanisme van intracellulaire calciumregulatie - de NOX-enzymen. Het is aangetoond dat calciumafgifte uit het ER NOX activeert, wat leidt tot ROS-productie in endotheelcellen. Of de door CBD geïnduceerde ER-stress en ROS-vorming worden gemedieerd door de activering van CB1, CB2, TRPV1 of andere kanalen, moet verder worden onderzocht. CBD zou intracellulair calcium kunnen reguleren via transmembraankanalen of ER-afgifte, wat leidt tot apoptose. 

De endocannabinoïde-receptoren CB1 en CB2 worden uitgesproken op ontstekingscellen, waaronder B-cellen, NK-cellen, monocyten, T-cellen en neutrofielen. Bovendien komt CB2 op verschillende manieren tot expressie wanneer B-cellen en macrofagen worden geactiveerd. Studies naar de immunomodulerende rol van het endocannabinoïdesysteem hebben aangetoond dat CB2-activering de productie van TNF-α, IL-6 en IL-8 in monocyten en macrofagen remt. Het is niet verwonderlijk dat CBD de TNF-α-productie in macrofagen verminderde na LPS-stimulatie. Bovendien verminderde CBD ook de secretie van IL-1β en TNF-α uit geactiveerde lymfocyten en monocyten in het perifere bloed. 

De uitscheiding van cytokinen wordt ook grotendeels gemedieerd door de productie van ROS, een belangrijke bron zijn de NOX2-tot expressie brengende immuuncellen. Bij veel soorten kanker produceren MSDC's ROS door een verhoogde expressie van NOX2, die wordt gereguleerd door STAT3. Van CBD is aangetoond dat het de STAT3-niveaus verlaagt bij darmkanker, prostaatkanker, hepatocellulair carcinoom, borstkanker, leukemie en lymfoom. MDSC's zonder NOX2 waren niet in staat om T-celproliferatie en IFNγ-productie te voorkomen. De remming van STAT3 door CBD versterkt de Th1-immuunrespons en is een belangrijke bron voor de ROS-productie, die leidt tot de dood van de tumorcellen. Of de neerwaartse regulatie van STAT3 in tumor-geassocieerde immuuncellen wordt gemedieerd door de CBD-agonist of de inverse agonist op CB2-receptoren moet nog worden onderzocht. 

Veiligheid van CBD bij mensen 

Het meeste onderzoek naar de effecten van CBD op kanker is nog niet in het stadium van klinische proeven, dus we hebben beperkte kennis van het veiligheidsprofiel bij de doses die nodig zijn om tumorgroei te remmen. In het onderzoek van Twelves et al. meer dan CBD en Δ9-THC bij de behandeling van GBM, duizeligheid en misselijkheid zijn gemeld als de meest voorkomende bijwerkingen. Buiten de behandeling van kanker is aangetoond dat CBD veilig is zonder veranderingen in hartslag, bloeddruk, neurologische tests of bloedtesten. In tegenstelling tot andere gereguleerde stoffen lijken patiënten geen tolerantie voor CBD te ontwikkelen. Omdat CBD ook de expressie van verschillende CYP-enzymen beïnvloedt, kan het interageren met andere medicijnen; daarom is voorzichtigheid geboden bij patiënten die geneesmiddelen gebruiken die in de lever worden gemetaboliseerd. 

Een dringende behoefte aan klinische proeven 

Zoals eerder vermeld, is er uitgebreid preklinisch onderzoek dat suggereert dat CBD, alleen of in combinatie met andere cannabinoïden, chemotherapie en bestralingstherapieën, een effectief middel tegen kanker is. Hoewel CBD milde hepatotoxiciteit veroorzaakt bij muizen en katten, suggereren voorlopige toxiciteitsstudies dat er mogelijk nog steeds een therapeutisch venster is voor kankertherapie bij mensen. Daarom zijn systematische klinische onderzoeken met CBD, waarbij de veiligheid en effectiviteit ervan bij een breed scala aan kankers worden onderzocht, de volgende logische stap in de ontwikkeling van CBD als kankermedicijn. Dit kan alleen met CBD of in combinatie met gevestigde therapeutische modaliteiten. 

0 / 5 (0 Reviews)

Laat een bericht achter

Uw e-mailadres wordt niet gepubliceerd. Verplichte velden zijn gemarkeerd met * gemarkeerd.