CBD

¿Qué papel juegan las enzimas en el CBD?

CBD y enzimas

El cannabidiol es un compuesto de cannabis seguro, no intoxicante y no adictivo con importantes propiedades terapéuticas, pero las interacciones entre el CBD y las drogas pueden ser problemáticas en algunos casos. 

El CBD y otros cannabinoides vegetales pueden interactuar potencialmente con muchos fármacos al inhibir la actividad del citocromo P450, una familia de enzimas hepáticas. Este importante grupo de enzimas metaboliza la mayoría de los medicamentos que consumimos, incluido más del 60 por ciento de los medicamentos comercializados. 

Cuando se dosifica en cantidades suficientes, el CBD desactiva temporalmente las enzimas del citocromo P450, cambiando así la forma en que metabolizamos una amplia variedad de compuestos, incluido el tetrahidrocannabinol (THC), que causa el alto nivel de cannabis por el que se conoce. 

Metaboliza el THC 

Cuando el THC o algún otro compuesto extraño ingresa al cuerpo, se metaboliza. Este proceso generalmente es muy complicado. El metabolismo adecuado puede involucrar múltiples vías moleculares y varias enzimas que permiten al cuerpo deshacerse del compuesto (a menudo esto sucede agregando algo al compuesto original). El metabolismo también puede significar la descomposición de un compuesto en una molécula más simple que luego usa el cuerpo. 

Los productos del metabolismo de un fármaco se denominan metabolitos. Estos metabolitos pueden tener propiedades muy diferentes a las del fármaco original. El etanol, por ejemplo, debe algunos de sus efectos, incluida gran parte de la resaca, a su metabolismo en dos pasos. La acumulación de acetaldehído en el hígado (el etanol se convierte primero en acetaldehído y luego en ácido acético) es una de las principales causas de la toxicidad hepática del etanol y de las náuseas y vómitos provocados por el consumo excesivo. 

Los metabolitos del THC contribuyen significativamente a los efectos del consumo de cannabis. Elf-Hydroxy-THC (11-OH-THC), por ejemplo, es un metabolito del THC que activa el receptor de cannabinoides CB1 en el cerebro e induce un subidón más fuerte que el mismo THC. Esto significa que el propio metabolismo del THC en el cuerpo puede aumentar su efectos. 

Las enzimas del citocromo P450 contribuyen al metabolismo de los fármacos oxidándolos, lo que generalmente significa que construyen un átomo de oxígeno en la estructura molecular del fármaco. La oxidación generalmente hace que un compuesto sea más soluble en agua y, por lo tanto, los riñones pueden filtrarlo más fácilmente. Ambos pasos en el metabolismo del etanol y la conversión de THC en 11-OH-THC mencionados anteriormente implican oxidación (aunque el etanol no se oxida específicamente por el citocromo P450). 

Las diferentes vías de administración de cannabinoides tienen diferentes efectos. El THC inhalado llega a los capilares de los pulmones, se conduce a la circulación general a través de las arterias pulmonares y atraviesa rápidamente la barrera hematoencefálica. Sin embargo, cuando se toma por vía oral, el THC se absorbe en el intestino delgado y luego se transporta al hígado, donde es metabolizado por subclases del citocromo P450 (abreviado como CYP), particularmente las enzimas CYP2C y CYP3A. 

Estas enzimas hepáticas también metabolizan el CBD, convirtiéndolo en 7-OH-CBD y 6-OH-CBD. Sin embargo, las propiedades de estos metabolitos del CBD todavía se exploran relativamente poco. 

Metabolismo del CBD 

La forma en que el CBD interactúa con el citocromo P450 es de vital importancia; esencialmente se inhabilitan entre sí. La investigación preclínica muestra que el CBD es metabolizado por las enzimas del citocromo P450 y, al mismo tiempo, actúa como un "inhibidor competitivo" de las mismas enzimas hepáticas. Al ocupar el sitio de actividad enzimática, el CBD desplaza a sus competidores químicos y evita que el citocromo P450 metabolice otros compuestos. 

El grado en el que el cannabidiol se comporta como un inhibidor competitivo del citocromo P450 depende de la fuerza con la que el CBD se une al sitio activo de la enzima metabólica antes y después de la oxidación. Esto puede variar mucho según cómo y en qué cantidad se administre el CBD, las características particulares de la persona que toma este medicamento y si se usa CBD aislado o un remedio herbal completo. 

Cuando la dosis de cannabidiol es lo suficientemente baja, no tiene efectos notables sobre la actividad del CYP, pero el CBD aún puede tener otros efectos. No existe una dosis límite claramente definida por debajo de la cual el CBD no interactuará con otros medicamentos. En un informe de 2013 sobre una estudio clínico con Sativex de GW Pharmaceutical, un spray sublingual rico en CBD elaborado a partir de toda la planta, no se encontraron interacciones con las enzimas CYP cuando se administraron aproximadamente 40 mg de CBD. Sin embargo, en un estudio clínico posterior se encontró que 25 mg de CBD administrado por vía oral bloquearon significativamente el metabolismo de un fármaco antiepiléptico. 

¿Cómo afectan los cambios relacionados con el CBD en la actividad del citocromo P450 a la degradación metabólica del THC? Los estudios en animales sugieren que el pretratamiento con CBD aumenta los niveles de THC en el cerebro. Esto se debe a que el CBD, como inhibidor competitivo del citocromo P450, ralentiza la conversión del THC en su metabolito más potente, el 11-OH-THC. Como resultado, el THC permanece activo por más tiempo, pero el pico del efecto prolongado se debilita un poco bajo la influencia del cannabidiol. 

Otros factores juegan un papel importante en la capacidad del CBD para mitigar o neutralizar el subidón de THC. 

Pomelo y marihuana 

Lester Bornheim, farmacólogo investigador de la Universidad de California en San Francisco, fue uno de los primeros científicos en estudiar el metabolismo del CBD. En 1987 recibió una beca del NIDA para estudiar los efectos de los fitocannabinoides en las enzimas del citocromo P450. El THC y el cannabinol (CBN) también inhiben la actividad del CYP, pero de todos los cannabinoides vegetales estudiados, el CBD es el desactivador del citocromo P450 más potente. 

“Es una enzima muy inusual. Casi todas las demás enzimas están diseñadas para un solo sustrato y llevan a cabo un solo proceso químico que conduce a un solo producto ”, señaló Bornheim, mientras que numerosos medicamentos son sustratos para el citocromo P450, que actúa como un mecanismo de descomposición general para una amplia gama de sustancias exógenas. y las sustancias endógenas parecen funcionar. 

En 1999, Bornheim habló en la reunión anual de la Sociedad Internacional de Investigación de Cannabinoides (ICRS), señalando la posibilidad de que el CBD pudiera afectar el metabolismo de muchos fármacos. Un año antes, un equipo de científicos canadienses identificó ciertos compuestos en la toronja que inhiben la expresión de algunas enzimas del citocromo P450, razón por la cual los médicos a menudo advierten a sus pacientes que no coman toronjas antes de tomar sus medicamentos. Resulta que el CBD es un inhibidor más fuerte de las enzimas del citocromo P450 que el compuesto de pomelo bergapten (el más potente de varios componentes de la toronja que inhiben los CYP). 

¿Qué significa esto en la práctica para un paciente de marihuana medicinal que está recibiendo un tratamiento con alto contenido de CBD y usa un anticoagulante recetado como B. ¿está tomando warfarina? El CBD reduce la degradación enzimática de la warfarina y, por lo tanto, prolonga su duración y efecto. Una persona que toma un producto que contiene CBD debe prestar mucha atención a los cambios en los niveles sanguíneos de warfarina y ajustar la dosis según las indicaciones de su médico. 

Cáncer y epilepsia 

En el tratamiento del cáncer, la dosis exacta de quimioterapia es extremadamente importante; los médicos a menudo luchan por encontrar la dosis máxima que no sea catastróficamente tóxica. Los CYP oxidan muchos fármacos de quimioterapia antes de que se inactiven o se excreten. Esto significa que en pacientes que toman CBD, la misma dosis de quimioterapia puede resultar en concentraciones sanguíneas más altas. Si el CBD inhibe el metabolismo de la quimioterapia mediado por citocromos y no se ajusta la dosis, el ingrediente activo quimioterapéutico podría acumularse en el cuerpo en concentraciones altamente tóxicas. 

Sin embargo, en general, ha habido pocos informes de interacciones farmacológicas adversas entre los muchos pacientes con cáncer que consumen cannabis para hacer frente a los efectos secundarios graves de la quimioterapia. Es posible que el cannabis de planta entera, con sus abundantes sinergias compensatorias, funcione de manera diferente al CBD aislado que se administra en la mayoría de las instalaciones de investigación. Además, los efectos citoprotectores de los cannabinoides podrían mitigar parte de la toxicidad quimioterapéutica. 

Algunas personas que padecen epilepsia han tenido problemas con la forma en que el CBD interactúa con sus medicamentos anticonvulsivos. Un pequeño estudio clínico en el Hospital General de Massachusetts, que fue atendido por niños con epilepsia refractaria, encontró que el CBD aumentaba los niveles plasmáticos y las concentraciones sanguíneas a largo plazo de clobazam, un anticonvulsivo, y norclobazam, un metabolito activo de este fármaco. La mayoría de estos niños tuvieron que reducir su dosis de clobazam debido a los efectos secundarios. Dado que tanto el clobazam como el CBD son metabolizados por las enzimas del citocromo P450, la interacción farmacológica no es sorprendente. El en Estudio publicado en mayo de 2015 concluyó que "el CBD es un tratamiento seguro y eficaz para la epilepsia refractaria en pacientes que reciben [clobazam]". Pero el informe también enfatizó la importancia de monitorear los niveles sanguíneos de clobazam y norclobazam en pacientes que toman CBD y clobazam. 

Dr. Bonni Goldstein ha observado casos de pequeñas dosis de Concentrados de aceite de cannabis aquellos con niveles altos de CBD y bajos de THC parecían empeorar los trastornos convulsivos en lugar de aliviarlos. Dadas las conocidas propiedades antiepilépticas del CBD, ¿cómo sucedió esto? 

Un estudio de 1992 de Lester Bornheim y sus colegas mostró que el CBD inhibe algunas enzimas del citocromo P450 en dosis más bajas de las necesarias para los efectos antiepilépticos del CBD. Esto significa que una dosis determinada de CBD podría cambiar el procesamiento de un fármaco antiepiléptico tomado por el paciente, pero que esta cantidad de CBD puede no ser suficiente para producir un efecto antiepiléptico por sí solo. El consejo que dan algunos médicos en esta situación puede parecer contrario a la intuición: aumente la dosis de CBD, tal vez incluso agregue un poco más de THC (o THCA, la versión cruda, sin calentar y no psicoactiva del THC), y puede controlar las convulsiones. más efectivo. 

Enzimas enigmáticas 

Pero, ¿por qué la prevención de la degradación de un antiepiléptico debería reducir su eficacia? Hay varias respuestas posibles según el fármaco. El ingrediente activo del medicamento (el químico que tiene un efecto antiepiléptico) puede ser un producto de degradación del medicamento que se toma. Entonces, al ralentizar el metabolismo del medicamento original, el CBD haría que ese medicamento fuera menos activo. 

Son posibles otras explicaciones. Por ejemplo, si se ralentiza la actividad de ciertos CYP, el fármaco podría descomponerse a través de otra vía metabólica, cuyos productos podrían interferir con la eficacia del fármaco. O quizás la inhibición de los CYP no es la forma predominante en la que el CBD interactúa con ciertos fármacos antiepilépticos. 

Para complicar aún más las cosas, una charla del Dr. Kazuhito Watanabe presentó evidencia preliminar en la reunión de 2015 de la Sociedad Internacional de Investigación de Cannabinoides en Nueva Escocia de que el cannabidiol puede "inducir", es decir, aumentar, la actividad de algunas enzimas del citocromo P450. (Cuando se induce una proteína, aumenta la transcripción del ARNm correspondiente, lo que conduce a una mayor síntesis de la proteína). Esto sugiere que el CBD puede aumentar o disminuir la degradación de otras drogas. Nuevamente, depende del medicamento y la dosis utilizada. 

Cualquier plan farmacéutico, nutracéutico o ecológico para aprovechar el potencial terapéutico del CBD debe tener en cuenta el hecho de que el cannabidiol es diferente Citocromo P450- Puede inactivar y mejorar las enzimas en el hígado, y esto puede afectar potencialmente a una amplia gama de medicamentos. Las interacciones medicamentosas son particularmente importantes cuando se toman medicamentos importantes o que salvan vidas, medicamentos con ventanas terapéuticas estrechas o medicamentos con efectos secundarios graves. Especialmente aquellos que usan altas dosis de concentrados y aislados de CBD deben tener esto en cuenta al mezclar medicamentos. 

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