CBD

CBD contra el cáncer: ¿la cura milagrosa?

CBD contra el cáncer

El uso de extractos de plantas que contienen cannabinoides como medicina herbal se remonta al año 500 a. C. Regrese a BC. En los últimos años, los usos médicos y relacionados con la salud de uno de los cannabinoides no psicóticos, el cannabidiol o CBD, han recibido una enorme atención. En esta revisión, discutiremos los últimos hallazgos que respaldan en gran medida el desarrollo continuo del CBD como un agente anticanceroso prometedor. 

Una breve explicación del CBD

Recientemente, los cannabinoides como el cannabidiol (CBD) y el Δ9-tetrahidrocannabinol (THC) se han investigado y examinado intensamente. Los cannabinoides abarcan una amplia gama de moléculas orgánicas, incluidas las producidas fisiológicamente en humanos, sintetizadas en laboratorios y derivadas principalmente de la planta cannabis sativa. Estas moléculas orgánicas son similares tanto en su estructura química como en su perfil de unión a proteínas. Sin embargo, existen claras diferencias en sus mecanismos de acción y aplicaciones clínicas, que se comparan y contrastan brevemente en este resumen. El mecanismo de acción del CBD y sus posibles aplicaciones en la terapia del cáncer son el tema central de este artículo de revisión. 

Introducción 

El uso del extracto de la planta de cannabis sativa como medicina herbal se remonta al año 500 a. C. en Asia. Chr. Plomo de regreso. El humano endocannabinoide fue descubierto tras el descubrimiento de los receptores cannabinoides. Originalmente se asumió que los cannabinoides desarrollan sus efectos fisiológicos a través de interacciones inespecíficas con la membrana celular; Sin embargo, la investigación sobre modelos de ratas a fines de la década de 1980 condujo al descubrimiento y caracterización de los receptores cannabinoides específicos CB1 y CB2. El receptor CB1 se expresa en todo el sistema nervioso central (SNC), mientras que el receptor CB2 se encuentra principalmente en el sistema inmunológico y en las células hematopoyéticas. Poco después del descubrimiento de CB1 y CB2, también se identificaron sus ligandos endógenos, los endocannabinoides, incluidos el 2-araquidonoliglicerol (2-AG) y la N-araquidonoiletanolamina (AEA, también llamada anandamida). CB1 y CB2 pertenecen a una gran familia de proteínas transmembrana llamadas receptores acoplados a proteína G (GPCR) y ahora se cree que son responsables de la mayoría de los efectos fisiológicos de los endocannabinoides. Ambos receptores están acoplados con Gαi / o, que puede inhibir la adenilil ciclasa (AC). CB1 también se puede acoplar a Gαq / 11 y Gα12 / 13. También se ha demostrado que CB2 funciona a través de Gα. Para una comprensión más profunda de los efectos posteriores de los endocannabinoides y sus receptores en condiciones fisiológicas, nos referimos a otras excelentes revisiones sobre este tema. 

Los dos endocannabinoides primarios, 2-AG y AEA, pueden activar CB1 o CB2 y se sintetizan a partir de precursores de fosfolípidos cuando es necesario en respuesta a un aumento del calcio intracelular. Además de CB1 y CB2, 2-AG y AEA también pueden unirse a otras proteínas transmembrana, incluido el receptor 55 acoplado a la proteína G huérfana (GPR55), los receptores activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR) y el potencial receptor transitorio vanilloide (TRPV) -Canal tipo 1 (TRPV1). 

Los canales TRPV son de particular interés con respecto a las funciones antitumorales del cannabidiol (CBD), que se discutirán con más detalle más adelante. Se han identificado seis canales de TRPV diferentes en humanos, que se pueden dividir en dos grupos: TRPV1, TRPV2, TRPV3 y TRPV4 pertenecen al Grupo I, mientras que TRPV5 y TRPV6 pertenecen al Grupo II. Aunque las funciones exactas de los canales TRPV aún se encuentran bajo un intenso estudio, es probable que estén involucradas en la regulación de la homeostasis del calcio celular. Por ejemplo, TRPV1 y TRPV2 se encuentran tanto en la membrana citoplasmática como en la membrana del retículo endoplásmico (RE). Ambos juegan un papel importante en la regulación de la concentración de calcio citoplásmico de fuentes extracelulares, así como el calcio almacenado en el RE. La alteración de la homeostasis del calcio celular puede conducir a una mayor producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), estrés ER y muerte celular. 

En la planta de cannabis sativa (también llamada cáñamo o marihuana o Cogollos de CBD conocido) hay una variedad de cannabinoides. Hay más de 100 cannabinoides diferentes, de los cuales el Δ9-tetrahidrocannabinol (Δ9-THC) y el CBD son los más populares. El tipo de droga llamado cannabis sativa contiene niveles más altos de Δ9-THC y se usa más comúnmente con fines medicinales y recreativos, mientras que el cannabis de tipo fibra contiene menos del 0,2% de Δ9-THC y se usa más comúnmente en textiles y alimentos. El Δ9-THC se considera el cannabinoide psicótico y muchos de sus efectos psicoactivos se deben a su interacción con el receptor CB1, mientras que sus propiedades inmunomoduladoras probablemente se deben a su interacción con el receptor CB2. Por el contrario, el CBD no es psicoactivo y tiene una afinidad relativamente baja por CB1 y CB2. 

Los beneficios de los cannabinoides en el tratamiento del cáncer han sido de gran interés durante mucho tiempo. Recientemente, se encontró que tanto CB1 como CB2 se expresan en muchos cánceres. Curiosamente, ambos receptores a menudo eran indetectables en el origen del cáncer antes de la transformación neoplásica. Wang y sus colegas proporcionaron más pruebas del papel del sistema endocannabinoide en las neoplasias cuando demostraron que CB1 tiene una función supresora de tumores en un modelo de ratón de cáncer de colon diseñado genéticamente. Por otro lado, CB1 está regulado positivamente en el carcinoma hepatocelular y el linfoma de Hodgkin, y el grado de sobreexpresión de CB1 se correlaciona con la gravedad de la enfermedad en el carcinoma epitelial de ovario. De manera similar, también se ha encontrado sobreexpresión de CB2 en gliomas y cáncer de mama HER2 +. Finalmente, se ha demostrado que la sobreexpresión de CB1 y CB2 se correlaciona con un mal pronóstico para el cáncer colorrectal en estadio IV. En 1976, Carchman y sus colegas encontraron que la administración de cannabinoides como Δ8-THC, Δ9-THC y CBD inhibía la síntesis de ADN y el crecimiento de adenocarcinoma de pulmón en células cultivadas y en modelos de tumores de ratón. Se han observado efectos similares en modelos in vitro e in vivo de varios otros cánceres, incluidos gliomas, cánceres de mama, páncreas, próstata, colorrectales y linfomas. Hay varios mecanismos de acción propuestos detrás de estos resultados que incluyen, pero no se limitan a: detención del ciclo celular, inducción de apoptosis e inhibición de neovascularización, migración, adhesión, invasión y metástasis. A pesar de los numerosos resultados positivos con los cannabinoides relacionados con el Δ9-THC en la investigación del cáncer, el uso clínico de estos compuestos es limitado debido a sus efectos secundarios psicoactivos. 

A diferencia de los cannabinoides relacionados con el Δ9-THC, el CBD no tiene efectos psicoactivos conocidos y, por lo tanto, se ha investigado ampliamente recientemente en muchas áreas terapéuticas, incluido el cáncer. Actualmente, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) solo ha aprobado Epidiolex, CBD purificado, para su uso en pacientes con convulsiones relacionadas con el síndrome de Lennox-Gastaut o el síndrome de Dravet. En todo el mundo, más de 40 países han aprobado programas de marihuana / cannabis medicinal, mientras que EE. UU. Ha aprobado 34 estados, el Distrito de Columbia, Guam, Puerto Rico y las Islas Vírgenes de EE. UU. Si bien la marihuana es una sustancia controlada de la Lista I en los EE. UU., La Administración de Control de Drogas ha dictaminado que el CBD es una sustancia controlada de la Lista V. Si la FDA aprueba el CBD, debe contener menos del 0,1% de Δ9-THC. 

Se ha descubierto que el CBD tiene una afinidad relativamente baja tanto por CB1 como por CB2. Sin embargo, se ha descubierto que el CBD puede actuar como antagonista de CB1 in vitro en los conductos deferentes y en el tejido cerebral de los ratones. También hay evidencia de que el CBD puede actuar como un agonista inverso de CB2 en humanos. Otros receptores celulares con los que el CBD puede interactuar son los TRPV, 5-HT1A, GPR55 y PPARγ. Se ha planteado la hipótesis de que el CBD tiene fuertes efectos antiproliferativos y proapoptóticos. Además, también puede inhibir la migración, la invasión y la metástasis de las células cancerosas. Los beneficios del CBD en la terapia antitumoral y los posibles mecanismos detrás de él se analizan con más detalle a continuación. Dado que gran parte de la actividad antitumoral del CBD parece depender de su regulación de ROS, estrés ER y modulación inmune, primero resumiremos las interacciones entre ROS, estrés ER e inflamación y sus efectos conocidos en varios aspectos de la tumorigénesis. Luego, discutiremos los efectos antitumorales del CBD en una variedad de cánceres y los mecanismos moleculares detrás de ellos. 

Las interacciones entre especies reactivas de oxígeno (ROS), estrés ER, inflamación y cáncer 

ROS y cánceres 

ROS denota varias especies que contienen oxígeno que son energéticamente inestables y son altamente reactivas con una variedad de biomoléculas, incluidos aminoácidos, lípidos y ácidos nucleicos. Los ROS comunes incluyen superóxido (O2-), peróxido (O2-2), peróxido de hidrógeno (H2O2) y radicales libres de hidroxilo (OH-). Las fuentes más comunes de ROS son la cadena de transporte de electrones en las mitocondrias y la familia de enzimas transmembrana NADPH oxidasa (NOX). Ciertas enzimas y orgánulos, como peroxisomas y ER, también pueden producir ROS. Las ROS pueden oxidar ácidos nucleicos, proteínas y lípidos directamente y, por lo tanto, cambiar o interrumpir sus funciones. 

Para prevenir un daño permanente a las biomoléculas, los ROS son compensados ​​por varios antioxidantes en las células. Las principales enzimas antioxidantes incluyen superóxido dismutasa (SOD), catalasa, peroxiredoxina (PRX), tiorredoxina (TRX) y glutatión peroxidasa (GPX). 

En el cáncer, el equilibrio redox está tan alterado que el aumento de la producción de ROS favorece la progresión y diseminación del tumor y, al mismo tiempo, escapa a la muerte celular. Los efectos promotores de tumores del aumento de la formación de ROS incluyen inestabilidad genómica y aumento de la proliferación. Las ROS dañan el ADN al oxidar la guanina y formar 8-hidroxiguanina y 8-nitroguanina. Esto puede provocar deleciones / inserciones, mutaciones en el emparejamiento de bases y roturas de cadenas con la subsiguiente reparación mutagénica. La inestabilidad del genoma juega un papel clave en la progresión del tumor a través de la acumulación de mutaciones que promueven el crecimiento descontrolado y evitan la muerte celular. La proliferación se promueve aún más por la oxidación y activación de las vías de señalización intracelular promotoras del crecimiento, incluidas las vías de señalización de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) y la vía de señalización de la fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K) / proteína quinasa B (AKT). El factor nuclear kappa-potenciador de la cadena ligera de las células B activadas (NF-κB), un factor de transcripción importante para el crecimiento y la migración, también es activado por ROS al inhibir la fosforilación del inhibidor de NF-κB α (IκBα) o Promueve la S-glutatiónilación del inhibidor de la subunidad β de la NF-κB quinasa (IKKβ). Con el tiempo, las células cancerosas pueden volver a cablear sus vías de transducción de señales para hacer frente al aumento de ROS intracelulares. Esto se puede lograr principalmente mediante el aumento de la actividad de la SOD mitocondrial o la inactivación de las enzimas de captura. 

Sin embargo, las concentraciones de ROS tóxicas pueden desencadenar la muerte celular o la autofagia en las células cancerosas. Las ROS modulan la actividad de los canales, bombas e intercambiadores de calcio oxidando sus residuos de Cys. El aumento de calcio mitocondrial intracelular o la oxidación de lípidos daña la membrana mitocondrial, lo que resulta en la liberación de citocromo c, un poderoso activador de apoptosomas. ROS también puede influir directamente en la actividad de la caspasa y la escisión de Bcl-2 y / o aumentar la expresión de receptores de muerte celular como TRAIL y Fas. La autofagia se puede desencadenar activando la vía de señalización de mTOR. 

Estrés y cáncer del retículo endoplásmico (RE) 

El RE es un orgánulo importante que desempeña un papel fundamental en la modificación postraduccional y el plegamiento de proteínas, la homeostasis del calcio y otros procesos biológicos. La acumulación de proteínas desplegadas y / o mal plegadas desencadena la respuesta de proteína desplegada (UPR), que ayuda a reequilibrar la homeostasis del RE. La UPR detiene temporalmente la síntesis de proteínas e intenta corregir y replegar las proteínas. Si las proteínas desplegadas y / o mal plegadas no se pueden corregir a tiempo, se degradan específicamente. 

La UPR es un proceso celular bien estudiado. Está regulada principalmente por la proteína regulada por glucosa de 78 kDa, también conocida como proteína de unión a inmunoglobulina (BiP). En condiciones sin estrés, GRP78 se une e inhibe tres proteínas transmembrana: las enzimas 1α (IRE1α) que requieren inositol, la cinasa del retículo endoplásmico pancreático (PERK) y el factor de transcripción activador 6 (ATF6). En condiciones de estrés ER, GRP78 se une a las proteínas desplegadas, se disocia de PERK, IRE1α y ATF6 y conduce a la activación de tres vías de señalización diferentes pero interconectadas. La actividad de CHOP aumenta aguas abajo de las cascadas PERK y ATF6. 

CHOP induce la apoptosis de varias formas: aumenta la transcripción de GADD34; Aumenta la transcripción de ER oxidorreductasa 1 alfa (ERO1α), que luego reoxida la PDI y crea ROS; Aumenta la transcripción del receptor de inositol 1,4,5-trifosfato (IP3R), que luego aumenta los niveles de calcio en el citoplasma; Activa la vía de muerte celular extrínseca a través del receptor de muerte 5 (DR5) y la activación mediada por caspasa-8 de Bid truncado (tBid), que luego migra a las mitocondrias y promueve la liberación del citocromo c; Activa la vía intrínseca de muerte celular al reducir directamente la expresión de los factores de supervivencia Bcl-2 y Bcl-xL y aumentar la expresión de factores proapoptóticos como Bax, Bak, Bim, Puma y Noxa; Activa la caspasa-8 a través de TRAIL-DR5 en la membrana citoplasmática, que escinde la proteína 31 asociada al receptor de células B (BAP31) y forma p20. Luego, p20 libera calcio del RE al citoplasma, que es absorbido por las mitocondrias y conduce a la liberación adicional del citocromo c. 

Durante el desarrollo, los tumores dependen en gran medida de la vía de señalización de la UPR para sobrevivir, posiblemente debido al ambiente hipóxico y al estrés metabólico asociado con la masa tumoral de rápido crecimiento. Por ejemplo, PERK y ATF4 activan el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y el factor inducible por hipoxia 1/2 (HIF1 / 2) para la angiogénesis. El silenciamiento del gen XBP1 previno el crecimiento tumoral y la metástasis del cáncer de mama triple negativo (TNBC) in vivo. Los análisis con líneas celulares TNBC mostraron que la regulación positiva de XBP1 aumenta la expresión de HIF1α. Sin embargo, cuando el sistema URP está abrumado, los factores proapoptóticos dominan, lo que resulta en la muerte celular. 

Los efectos de la inflamación y el microambiente sobre la supervivencia, la migración y el desvío inmunológico de los tumores. 

El microambiente del tejido a menudo juega un papel importante en el desarrollo, diseminación y metástasis de los tumores. El microambiente tumoral consiste principalmente en leucocitos infiltrados, incluidos macrófagos asociados a tumores (TAM), células dendríticas y células supresoras derivadas de mieloides (MDSC). La interacción entre las células infiltradas y las células tumorales podría suprimir la respuesta inmunitaria y crear un entorno propicio para la supervivencia de las células tumorales. 

Evitar el ataque del sistema inmunológico es fundamental en el desarrollo del cáncer. Esto se logra mediante interacciones dinámicas entre diferentes citocinas y sus receptores en el microambiente del tumor. Los tumores secretan activamente varias citocinas que atraen una variedad de células infiltrantes como TAM, células dendríticas, MSDC y células T reguladoras inmunosupresoras, que a su vez ayudan a los tumores a evadir el ataque del sistema inmunológico. Las citocinas liberadas por las células mieloides también pueden inducir inestabilidad genómica en las células tumorales al dañar directamente el ADN o alterar epigenéticamente la expresión de genes. 

Los mediadores inflamatorios más importantes para la proliferación y supervivencia de tumores incluyen NF-κB y el transductor de señal y activador de la transcripción 3 (STAT3). La IL-6, que es secretada por las células mieloides, activa STAT3, que luego regula al alza las ciclinas D1, D2 y B, así como MYC para promover la proliferación de las células tumorales. STAT3, que es expresado por las células tumorales, aumenta la secreción de IL-6 por las células mieloides a través de una mayor expresión de NF-κB en estas células inflamatorias, creando un circuito de retroalimentación positiva. La IL-22, que es producida por las células linfoides CD11c +, también puede activar STAT3 en las células epiteliales. Al mismo tiempo, la secreción de TNF-α e IL-1 por los leucocitos puede regular positivamente la expresión de NF-κB en células tumorales. NF-κB, a su vez, regula al alza la expresión de IL-1α, IL-1R y MYD88, que pueden aumentar aún más la actividad de NF-κB, creando un bucle autocrino positivo. La expresión de NF-κB puede ser activada en células inmunes directamente por las citocinas inflamatorias TNF-α e IL-1 así como por TLR-MYD88 en caso de daño tisular. Se ha demostrado que, como resultado de la señalización de IL-6, NF-κB también desencadena la transición epitelio-mesenquimatosa (EMT), que luego promueve la migración de células tumorales. En un modelo de cáncer de próstata, la interacción entre el activador del receptor NF-κB (RANK) en la superficie de las células cancerosas y el ligando RANK en los leucocitos infiltrantes promovió la metástasis activando la vía de señalización NF-κB. Este bucle de retroalimentación positiva NF-κB / IL-6 / STAT3 está presente en todas las fases del desarrollo del tumor. 

Además, la expresión de STAT3 en leucocitos asociados a tumores también juega un papel clave en la modulación inmunológica. La expresión de STAT3 en células inflamatorias permite el desvío inmunológico de tumores, mientras que la deleción de STAT3 en macrófagos y neutrófilos mejora la respuesta mediada por Th1 con una mayor producción de IFNγ, TNF-α e IL-1. La expresión de STAT3 en las células mieloides puede inhibir la maduración de las células dendríticas regulando negativamente su expresión de IL-12 y suprime la respuesta inmune regulando positivamente la expresión de IL-23 en los TAM. 

En general, la activación de las vías de transmisión de señales de NF-κB y STAT3 en las células cancerosas, así como en las células inflamatorias del microambiente tumoral, ofrece una gran ventaja para la reproducción, supervivencia, migración y desvío del sistema inmunológico. 

Los efectos anticancerígenos del CBD 

Glioma 

El glioma es la enfermedad maligna primaria más común del cerebro. El glioma de grado IV, también conocido como glioblastoma multiforme (GBM) o glioblastoma, es uno de los tipos de cáncer más agresivos. El pronóstico para GBM es muy malo, con solo un 4-5% sobrevive dentro de los cinco años. Las modalidades de tratamiento actuales incluyen cirugía seguida de radioterapia y quimioterapia con temozolomida (TMZ) o carmustina (BCNU). Desafortunadamente, la mayoría de los tumores GBM son resistentes a estos tratamientos. 

Debido a la urgente necesidad médica, los cannabinoides se han estudiado ampliamente en el glioma. La Tabla S1 resume los estudios publicados que analizan los efectos del CBD en los gliomas, ya sea solo o en combinación con BCNU, TMZ, tamoxifeno, cisplatino, irradiación γ, inhibidores de ATM y Δ9-THC. En estos estudios se utilizaron muchas líneas celulares GBM, la mayoría de ellas U87MG. El efecto antiproliferativo del CBD sobre las GBM es bastante claro, pero los valores medios de CI50 del CBD difieren entre las diferentes líneas celulares: C6 (8,5 µM), U87MG (12,75 ± 9,7 µM), U373 (21,6, 3,5 ± 33,2 µM) , MZC (261 µM) y GL10,67 (0,58 ± XNUMX µM). Las diferencias entre las diversas publicaciones pueden deberse a diferencias de procedimiento, incluidos los ensayos utilizados para medir la viabilidad y / o la duración de la exposición al CBD. 

Se ha demostrado que el CBD solo o en combinación con otros ingredientes activos induce con éxito la muerte celular, inhibe la migración e invasión celular in vitro, reduce el tamaño, vascularización, crecimiento y peso del tumor y aumenta la tasa de supervivencia y regresión de los iniciados. tumor in vivo. En cuanto a los efectos antiproliferativos del CBD sobre el GBM, los datos muestran que la apoptosis ocurre independientemente de CB1, CB2 y TRPV1, pero depende de TRPV2. Ivanov y col. encontraron en particular que el CBD, la irradiación γ y el inhibidor de ATM KU60019 regulan positivamente la señalización de TNF / TNFR1 y TRAIL / TRAIL-R2 junto con DR5 dentro de la vía apoptótica extrínseca. El CBD también activa las vías de señalización JNK-AP1 y NF-κB para desencadenar la muerte celular. Se puso menos énfasis en el papel de la autofagia, o detención del ciclo celular, en los efectos mediados por el CBD sobre las células gliales. 

Se han estudiado muchos efectos posteriores del CBD. Varios estudios informaron niveles aumentados de estrés oxidativo en líneas celulares GBM tratadas con CBD pero no con Δ9-THC. Massi y col. encontraron que la concentración de ROS aumenta con el tiempo y ya es significativa después de cinco horas cuando las células U87MG se trataron con CBD 25 µM. Al mismo tiempo, el nivel de glutatión, un antioxidante, se redujo significativamente después de seis horas de tratamiento con CBD. Por el contrario, las células gliales normales tratadas con CBD no mostraron un aumento pronunciado de ROS. Tratar el CBD y los antioxidantes al mismo tiempo, incluida la N-acetilcisteína (NAC) y el α-tocoferol (es decir, la vitamina E), debilitó los efectos letales del CBD. En general, los estudios sobre líneas celulares de GBM sugieren que el CBD probablemente desencadena la muerte celular al regular al alza las ROS. Scott y col. encontraron que el CBD también aumentó la expresión de la proteína de choque térmico (HSP), que se ha relacionado con una mayor producción de ROS ya que NAC obstaculizó el papel de HSP. Curiosamente, se demostró que el uso de inhibidores de HSP junto con CBD aumenta el efecto citotóxico y reduce significativamente el valor IC50 del CBD en células T98G de 11 ± 2,7 µM a 4,8 ± 1,9 µM. Esto sugiere que los inhibidores de HSP se pueden usar como terapia complementaria al CBD. Recientemente, Aparicio-Blanco et al. CBD in vitro de GBM en nanocápsulas lipídicas (LNC) para encontrar una fórmula con liberación prolongada de CBD. Los LNC cargados con CBD fueron más efectivos para reducir los valores de IC50 cuando eran más pequeños y estaban expuestos durante un período de tiempo más largo. 

En los GBM, el CBD inhibe la vía de supervivencia de PI3K / AKT al regular a la baja la fosforilación de AKT1 / 2 (pAKT) y p42 / 44 MAPK sin afectar los niveles totales de AKT y proteínas p42 / 44 MAPK. Esta vía de señalización también podría ser responsable de la autofagia mediada por CBD en células de glioma tipo madre, ya que en estas células PTEN está regulado al alza mientras que AKT está regulado a la baja. La vía PI3K juega un papel importante en la expresión de TRPV2, que es un objetivo potencial para el CBD. En U251, Δ9-THC y CBD juntos, pero no individualmente, regulan negativamente las p42 / 44-MAPK. Scott y col. sin embargo, mostró que CBD solo en células T98G y U87MG, aunque en una concentración más alta (20 µM), redujo los niveles de pAKT y p42 / 44-MAPK, incluso más cuando se combinó con irradiación γ. El CBD también puede activar la vía de la quinasa MAP proapoptótica. Ivanov y col. encontraron que el tratamiento con CBD junto con la irradiación γ dio como resultado una regulación positiva de la MAPK activa JNK1 / 2 y p38, especialmente en las células U87MG. Marcu y col. sin embargo, mostró usando células U251 que Δ9-THC y CBD no aumentaron la actividad de JNK1 / 2 o p38 MAPK. La discrepancia podría deberse a las diferencias genéticas entre las diversas líneas celulares de GBM. 

Massi y col. investigó cómo el CBD modula la 5-lipoxigenasa (5-LOX), la COX-2 y el sistema endocannabinoide en los GBM. Descubrieron que el CBD in vivo disminuía la 5-LOX, pero no la COX-2. El tratamiento con CBD también resultó en una mayor expresión de la amida hidrolasa de ácido graso (FAAH), que reduce los niveles de AEA, lo que sugiere que el CBD puede inhibir la producción de mediadores inflamatorios al deprimir indirectamente el sistema endocannabinoide en los GBM. 

Además de la irradiación γ, el CBD también se probó con agentes alquilantes, en particular TMZ, y resultó que ambos juntos tienen un efecto antiproliferativo sinérgico sobre las células de glioma. Kosgodage y col. encontraron que las células tratadas con CBD, tanto solo como con TMZ, forman cada vez más vesículas extracelulares (EV) que contienen el anti-oncogénico miR-126. También se redujeron los niveles de miR-21 pro-oncogénico y prohibitina, que son responsables de las funciones quimiorresistentes y de las propiedades protectoras mitocondriales. 

En modelos preclínicos de ratón GBM, la administración oral de una combinación similar a Sativex de Δ9-THC y CBD en una proporción de 1: 1 con TMZ resultó en una disminución del crecimiento tumoral y un aumento en el tiempo de supervivencia. Estos hallazgos han dado lugar a dos ensayos clínicos de fase I / II. Los resultados preliminares solo están disponibles para un estudio y son prometedores. Los pacientes con GBM fueron tratados con Sativex, CBD: Δ9-THC (1: 1), un aerosol oro-mucoso con dosis altas de TMZ o placebo, y no se produjeron toxicidades de Grado 3 o 4 en la primera parte del estudio. En la segunda parte del estudio, la misma combinación de ingredientes activos aumentó el tiempo medio de supervivencia en comparación con un grupo de placebo con un aumento en el tiempo de supervivencia de un año del 83% y 56%, respectivamente. Los efectos adversos del tratamiento notificados con más frecuencia fueron mareos y náuseas. La resistencia al tratamiento con TMZ se puede reducir utilizando combinaciones de CBD: Δ9-THC. Cuando se publique el informe completo, esperamos que los autores discutan la seguridad y la eficacia con más detalle y ayuden a determinar qué efectos adversos se deben a Sativex en comparación con TMZ. 

También hay algunos estudios de casos que describen el uso de CBD en pacientes con gliomas de alto grado. Dos pacientes fueron tratados con procarbazina, lomustina y vincristina junto con CBD durante aproximadamente dos años (un paciente a 100-200 mg / día por vía oral y el otro a 300-450 mg / día por vía oral). Ninguno de los pacientes presentó progresión de la enfermedad durante los dos años posteriores al tratamiento. Los efectos adversos del tratamiento incluyeron erupción cutánea, náuseas moderadas, vómitos y fatiga, pero no linfopenia, trombocitopenia, toxicidad hepática o neurotoxicidad. En una serie de casos en la que se describieron nueve pacientes con GBM grado IV, la supervivencia media con la combinación de cirugía, radio y quimioterapia y CBD (200-400 mg / día) aumentó a 22,3 meses, y dos pacientes no tenían evidencia. de progresión de la enfermedad durante tres o más años. 

En general, los resultados publicados sugieren que el CBD solo o en combinación con Δ9-THC, TMZ o irradiación γ es muy prometedor para el tratamiento de los gliomas. Además, los efectos no deseados del CBD solo o en combinación con Δ9-THC parecen ser relativamente inofensivos. 

cáncer de mama 

El cáncer de mama es la causa principal de nuevos casos de cáncer y la segunda causa principal de muerte por cáncer en mujeres en los Estados Unidos. Los efectos del CBD sobre el cáncer de mama se han estudiado desde 2006; la investigación en esta área se ha ampliado recientemente. Se han utilizado diferentes líneas celulares de cáncer de mama para mostrar una respuesta dependiente de la dosis al CBD, incluidas las células positivas para el receptor de estrógeno (ER) (MCF-7, ZR-75-1, T47D), las células ER negativas (MDA-MB- 231, MDA-MB -468 y SK-BR3) y células de cáncer de mama triple negativas (TNBC) (SUM159, 4T1up, MVT-1 y SCP2). Ya de 1 a 5 µM de CBD causó una muerte celular significativa en MDA-MB-231 después de 24 horas. Los valores de IC50 del CBD para la mayoría de las líneas celulares son consistentemente bajos, lo que sugiere que las líneas celulares de cáncer de mama son generalmente sensibles a los efectos antiproliferación del CBD sin tener un efecto significativo sobre las células epiteliales mamarias no transformadas. 

El CBD ejerce sus efectos antiproliferación en las células del cáncer de mama a través de varios mecanismos, que incluyen apoptosis, autofagia y detención del ciclo celular. Ligresti y col. informó que las células MDA-MB-231 tratadas con CBD indujeron un efecto apoptótico que involucra a la caspasa-3, mientras que el CBD ejerció su efecto sobre MCF-7 a través de la detención del ciclo celular en el punto de control G1 / S. Sin embargo, la detención del ciclo celular en el punto de control G1 / S solo se detectó recientemente en las células MDA-MB-231 y 4T1 después del tratamiento con CBD. La activación de los receptores CB231 y TRPV2 se encontró en las células MDA-MB-1, pero el efecto fue solo parcial. Estudios recientes han demostrado que los efectos antiproliferación del CBD en las células del cáncer de mama son independientes de los receptores endocannabinoides. Se ha demostrado que el CBD produce ROS, que a su vez inhiben la proliferación e inician la muerte celular. El CBD ejerce sus efectos proapoptóticos al regular a la baja mTOR, AKT, 4EBP1 y ciclina D, mientras que regula al alza la expresión de PPARγ y su localización nuclear. Shrivastava y col. demostraron que la inhibición de la vía de señalización de AKT / mTOR y la inducción del estrés ER inducen no solo la apoptosis sino también la autofagia. A concentraciones más altas de CBD o cuando se inhibió la autofagia, los niveles de apoptosis aumentaron. También demostraron que el CBD puede coordinar la apoptosis y la autofagia a través de la translocación y escisión de Beclin-1. 

También se ha demostrado que el CBD inhibe la migración, la invasión y la metástasis en el cáncer de mama agresivo in vivo e in vitro. McAllister y col. observaron regulación a la baja de la proteína Id-1 por ERK y ROS en tumores MDA-MB-231 y MDA-MB-436 tratados con CBD. Esta regulación a la baja se correlacionó con una disminución de la invasión tumoral y la metástasis. La expresión de Id-1 también se reguló negativamente en los nódulos pulmonares metastásicos. De acuerdo con estas observaciones, el CBD no pudo inhibir la metástasis pulmonar en células de cáncer de mama que sobreexpresan Id-1. Curiosamente, el mismo estudio mostró que el CBD a una concentración más baja (1,5 µM) que producía ROS e inhibía la expresión de Id-1 en células MDA-MB-231 no inducía autofagia ni apoptosis. Recientemente, se demostró que el CBD inhibe la proliferación, migración e invasión de células TNBC al suprimir la activación de la vía de señalización EGF / EGFR y sus objetivos aguas abajo (AKT y NF-κB). Las fibras de estrés de MMP, faloidina y actina son importantes para la invasión tumoral y también han sido suprimidas por el CBD. Estos resultados, que se relacionan con la vía de señalización EGF / EGFR y las fibras de estrés de MMP, faloidina y actina, también se confirmaron in vivo. Se ha demostrado que el tamaño del tumor primario disminuye junto con el número de metástasis pulmonares, el volumen y la vascularización en ratones tratados con CBD. Curiosamente, la cantidad de metástasis y el tiempo de supervivencia de los ratones disminuyeron cuando se administró CBD tres veces por semana en lugar de diariamente, como McAllister et al. lo hizo, pero el tumor primario no se redujo. Se descubrió que la disminución de la angiogénesis y la invasión se debían a un cambio en el microambiente del tumor, p. B. en una clara disminución de CCL3, GM-CSF y MIP-2, que condujo a una inhibición del reclutamiento de TAM. Finalmente, en otro estudio, se encontró que un análogo de cannabinoide sintético, O-1663, era más potente que el CBD y el Δ9-THC, induciendo de manera similar la muerte celular y la autofagia. O-1663 también inhibió la agresividad del cáncer de mama in vitro e in vivo. Aumentó significativamente el tiempo de supervivencia de las metástasis de cáncer de mama avanzado, inhibió la formación de focos metastásicos ≥2 mm e indujo la regresión de los focos metastásicos establecidos, todo ello sin una toxicidad pronunciada. En general, la evidencia sugiere que existen varios mecanismos por los cuales el CBD inhibe la migración tumoral. 

Kosgodage y col. mostró que las células de cáncer de mama tratadas con CBD mostraron una mayor sensibilización al cisplatino. El CBD disminuyó significativamente la liberación de exosomas y microvesículas (EMV) (100-200 nm), que generalmente promueven la propagación de tumores y causan quimiorresistencia. Sin embargo, se observó un aumento en la liberación del EMV más grande (231-201 nm) en las mismas células MDA-MB-500. Estas células mostraron un aumento dependiente de la concentración en ROS, fuga de protones, respiración mitocondrial y niveles de ATP. Los autores atribuyeron estos efectos a una mayor sensibilidad oa una respuesta pseudoapoptótica en la que los factores apoptóticos como ROS todavía se encuentran en un nivel más bajo, lo que conduce a la conversión de apoptosomas en EMV. El CBD inhibió la neurotoxicidad inducida por paclitaxel a través de un sistema receptor 5-HT1A sin recompensa condicionada ni deterioro cognitivo. También disminuyó la viabilidad de las células 4T1 y MDA-MB-231. Por lo tanto, el CBD podría ser un tratamiento complementario útil para el cáncer de mama, ya que puede sensibilizar las células de modo que se puedan recetar dosis potencialmente más bajas de estos químicos tóxicos. 

En general, se ha demostrado que el CBD es eficaz en muchas células de cáncer de mama y modelos de ratón en lo que respecta a sus efectos antiproliferación y proapoptóticos, aunque los mecanismos de estos efectos pueden variar. En este momento, existe una necesidad urgente de ensayos clínicos que examinen los efectos antitumorales del CBD en el cáncer de mama, ya que este parece ser el siguiente paso lógico en el desarrollo del CBD como tratamiento alternativo para el cáncer de mama. 

Lungenkrebs 

Según estudios epidemiológicos de la Sociedad Estadounidense del Cáncer, el cáncer de pulmón es el segundo cáncer más común tanto en hombres como en mujeres. El cáncer de pulmón se divide en cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP, 13%) y cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP, 84%), que a su vez se pueden dividir en adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas y carcinoma de células grandes. 

Ramer y sus colegas han publicado numerosos estudios sobre los efectos del CBD en el cáncer de pulmón. Todos utilizaron el ensayo WST-1 para evaluar la viabilidad del cáncer de pulmón. El CBD disminuyó la viabilidad de dos líneas celulares de NSCLC, A549 (una línea celular de adenocarcinoma de pulmón) y H460 (una línea celular de cáncer de pulmón de células grandes), con valores de CI50 de 3,47 µM y 2,80 µM, respectivamente. La invasión de A549 se redujo en un 72% y 0,001% después de la incubación durante 0,1 horas con 29 µM y 63 µM de CBD, respectivamente. No se encontró muerte celular significativa en las células A549 después del tratamiento con 0,001 µM o 0,1 µM de CBD. Se ha demostrado que varias líneas celulares de cáncer de pulmón (por ejemplo, A549, H358 y H460) expresan CB1, CB2 y TRPV1, en las que se basa parcialmente la función antiinvasiva del CBD. El CBD también redujo significativamente el tamaño del tumor y los nódulos metastásicos en el pulmón (de un promedio de 6 nódulos a solo 1 nódulo) en un modelo de tumor de xenoinjerto A549. 

Un mecanismo para el efecto proapoptótico del CBD es la activación de COX-2, una vía de señalización para la degradación de endocannabinoides y PPAR-γ. El tratamiento con CBD con 3 µM en A549, H460 y células de tumor primario de pulmón de un paciente con metástasis cerebrales condujo a una regulación positiva de COX-2 y PPAR-γ tanto en el ARNm como en la proteína. Estas observaciones también se confirmaron in vivo. Los productos derivados de COX-2 (PGE2, PGD2 y 15d-PGJ2) también aumentaron en las células de cáncer de pulmón tratadas con CBD. Al suprimir la actividad de COX-2 y PPAR-γ con antagonistas o ARNip, los efectos proapoptóticos y citotóxicos del CBD se atenuaron en gran medida. En un modelo de ratón con tumor de pulmón, la inhibición de PPAR-γ por GW9662 abolió el efecto supresor de tumores del CBD. 

Ramer y col. discutieron los efectos pro y antitumorales, respectivamente, del inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1), pero proporcionaron evidencia para el primero. Con CBD 1 µM hubo una disminución en el ARNm de PAI-1 y la proteína en A549, H358 y H460. Esto se confirmó in vivo en el modelo de ratón A549 con 5 mg / kg de CBD tres veces por semana. In vitro, la propiedad antiinvasiva del CBD se redujo mediante la eliminación del ARNip de PAI-1 y se incrementó mediante el tratamiento con PAI-1 recombinante. La disminución de PAI-1 mediada por CBD se debe en parte a la activación de CB1, CB2 y TRPV1, ya que sus antagonistas cancelan los efectos. Por lo tanto, en el cáncer de pulmón, el CBD actúa como agonista de CB1, CB2 y TRPV1. 

Los TIMP (inhibidores tisulares de MMP) se han investigado y están relacionados con los efectos antiinvasores del CBD. Se ha descubierto que el CBD los induce de forma dependiente del tiempo y de la concentración. La regulación positiva de TIMP-1 mediada por CBD se atribuyó a la activación de CB1, CB2 y TRPV1. El CBD también activó p38 MAPK y p42 / 44 MAPK, dos objetivos posteriores de TRPV1. Para vincular CB1, CB2 y TRPV1 con la activación de MAPK y TIMP-1, Ramer et al. la expresión y función de la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1), una glicoproteína transmembrana que participa en la metástasis tumoral. Se observó un aumento de ICAM-1 dependiente del tiempo y de la concentración en células A549, H358 y H460 tratadas con CBD y en células de un paciente con NSCLC metastásico cerebral. También se observó un aumento en la expresión del ARNm de TIMP-1, pero ocurrió después del aumento en el ARNm de ICAM-1. La expresión de ICAM-1 dependía de la activación de p42 / 44 MAPK y p38 MAPK. En el modelo in vivo A549, que muestra las propiedades antiinvasivas del CBD, tanto ICAM-1 como TIMP-1 se regularon positivamente. La inactivación de ICAM-1 con un anticuerpo neutralizante y ARNip condujo a una disminución de la activación de TIMP-1, así como a una disminución de las propiedades antiinvasivas del CBD. Estos datos sugieren que las MAPK activan ICAM-1, que luego estimula la función de TIMP-1, que a su vez suprime la invasión tumoral. 

En un estudio separado, Haustein et al. Expresión de ICAM-1 inducida por CBD sobre citotoxicidad mediada por células destructoras activadas por linfocinas (LAK). El tratamiento con 3 µM de CBD indujo la expresión de ICAM-1 y la lisis de células tumorales mediada por células LAK en A549 y H460, así como en células metastásicas de un paciente con NSCLC. La mayor susceptibilidad a la adhesión y lisis por LAK en células tratadas con CBD fue anulada por un anticuerpo neutralizante ICAM-1. Este efecto de lisis celular se neutralizó usando ARNip de ICAM-1 junto con antagonistas de CB1, CB2 y TRPV1. El antígeno de asociación de la función de los linfocitos (LFA-1) revirtió el efecto destructor inducido por el CBD en las células LAK, lo que sugiere que actúa como un contrarreceptor de ICAM-1. Finalmente, el CBD no indujo la lisis mediada por células LAK y la regulación positiva de ICAM-1 en células epiteliales bronquiales no tumorales, lo que sugiere que este efecto es específico para las células cancerosas. 

En conjunto, estos estudios sugieren que el CBD activa p1 MAPK y p2 / 1 MAPK a través de los receptores CB38, CB42 y TRPV44, que inducen ICAM-1 primero y luego TIMP-1. La regulación al alza de ICAM-1 y TIMP-1 entonces atenúa la invasión del cáncer de pulmón. 

Actualmente no hay resultados publicados de un estudio clínico que utilice CBD para tratar a pacientes con cáncer de pulmón. Sin embargo, en un informe de caso reciente, un paciente de 81 años intentó su adenocarcinoma pulmonar aceite CDB date un capricho. Tras el diagnóstico inicial de una masa de 2,5 × 2,5 cm y varias masas mediastínicas, se rechazó al paciente la quimioterapia y la radioterapia debido a su edad y al perfil de toxicidad de estos tratamientos. Sin embargo, un año después, la tomografía computarizada (TC) mostró que el tumor y los ganglios linfáticos mediastínicos estaban comenzando a retroceder. Durante este tiempo, la ingesta de aceite de CBD al 2% se modificó en particular. Los efectos indeseables incluyeron náuseas leves y un sabor desagradable. 

Cáncer colonrectal 

En los Estados Unidos, el cáncer colorrectal (CCR) es la tercera causa principal de muerte por cáncer tanto en hombres como en mujeres. Los estudios con dos líneas celulares de cáncer de colon, Caco-2 y DLD-1, y con tejido sano y canceroso de nueve pacientes con cáncer de colon sugieren que la producción de endocannabinoides aumenta notablemente en los pólipos adenomatosos precancerosos y, en menor medida, en el tejido canceroso del colon. El tejido normal del colon humano expresa tanto CB1 como CB2, así como enzimas metabolizadoras de AEA, 2-AG y endocannabinoides como FAAH. Los pólipos adenomatosos transformados tienen niveles aumentados de 2-AG en comparación con el tejido colorrectal normal. Mientras que las células DLD-1 expresan tanto CB1 como CB2, las células Caco-2 expresan solo CB1. Dependiendo de la etapa del cáncer, los endocannabinoides pueden inhibir o promover el crecimiento del cáncer de colon. Por lo tanto, dependiendo de la etapa del cáncer, tanto los activadores como los inhibidores del sistema endocannabinoide pueden ser útiles en la lucha contra el cáncer de colon. 

Los efectos del CBD sobre el CCR se resumen en la Tabla S4. La destrucción dependiente de la dosis de las células CRC por el CBD se ha demostrado en muchos estudios, con valores de CI50 de SW480 entre 5,95 µM y 16,5 µM durante un período de 48 horas. Esta respuesta de muerte dependiente de la dosis es específica para las células CRC y no para las células colorrectales humanas normales. El valor de CI50 para CaCo-2 se proporcionó como 7,5 ± 1,3 µM. Bajo las condiciones fisiológicas de oxígeno en el intestino grueso estimadas en alrededor del 5%, los Caco-2 fueron incluso más sensibles al CBD y mostraron una disminución en la proliferación a 0,5 µM en comparación con 1 µM bajo oxígeno atmosférico (~ 20%). En el mismo estudio, se descubrió que los efectos antiproliferación del CBD en condiciones fisiológicas de oxígeno se deben probablemente a su capacidad para inducir ROS mitocondriales. La apoptosis se ha descrito como la ruta principal de muerte celular por CBD en CCR. 

Sreevalsan y col. utilizaron células SW480 con CBD 15 µM para demostrar que la apoptosis es dependiente de la fosfatasa y del endocannabinoide. Después de 24 horas, el CBD indujo la expresión de varias fosfatasas de doble especificidad y proteína tirosina fosfatasas, incluidas DUSP1, DUSP10, ACPP sérica, ACPP celular y PTPN6. De acuerdo con la hipótesis, el uso de un inhibidor de la fosfatasa, el ortovanadato de sodio (SOV), redujo la apoptosis. La desactivación de CB1 y CB2 también inhibió la apoptosis. En conjunto, estos estudios sugieren que los efectos apoptóticos del CBD en el CCR se producen a través del sistema endocannabinoide y la activación de sus objetivos posteriores, incluidas varias fosfatasas. 

Se ha demostrado que el CBD induce la apoptosis mediada por noxa al generar ROS y estrés excesivo en el ER. En las células HCT116 y DLD-1, el tratamiento con CBD indujo una sobreproducción de ROS, particularmente aniones superóxido mitocondriales, que se ha relacionado con la activación de noxa. Jeong y col. También encontraron que la apoptosis activada por noxa depende del estrés excesivo en el ER de ATF3 y ATF4. Estas proteínas se unen al promotor Noxa y estimulan su expresión. In vivo, los tumores de CCR tratados con CBD también condujeron a una disminución significativa del tamaño del tumor y a la inducción de la apoptosis por Noxa. 

Utilizando células HCT115 y Caco-2, Aviello et al. encontró que 10 µM de CBD tiene efectos antiproliferación a través de varios mecanismos. El CBD podría funcionar activando indirectamente los receptores aumentando los endocannabinoides, especialmente el 2-AG, en las líneas celulares de CRC. In vivo, el CBD a una dosis de 1 mg / kg redujo significativamente los focos de criptas aberrantes inducidos por el azoximetano, los pólipos, los tumores y el porcentaje de ratones con pólipos. El mecanismo antitumoral del CBD se determinó mediante la regulación a la baja de la vía de señalización de PI3K / AKT y la regulación al alza de la caspasa-3. 

En algunos estudios, el CBD también se examinó como un aditivo de la quimioterapia para el CCR. El CCR a menudo se trata quirúrgicamente junto con la combinación de 5-fluorouracilo, leucovorina y oxaliplatino (FOLFOX). En un esfuerzo por superar la resistencia potencial a FOLFOX, Jeong et al. células DLD-1 y colo205 resistentes al oxaliplatino con oxaliplatino y CBD (4 µM) y encontraron que el CBD desempeña un papel en la autofagia mediada por oxaliplatino a través de la disminución de la fosforilación de NOS3, que está involucrado en la producción de óxido nítrico (NO) que juega oxaliplatino resistencia. La combinación de oxaliplatino y CBD causó disfunción mitocondrial (disminución de la tasa de consumo de oxígeno, potencial de membrana mitocondrial, actividad del complejo mitocondrial I y número de mitocondrias) a través de la disminución de la expresión de SOD2. Estos resultados también se confirmaron in vivo. 

Una terapia dirigida alternativa para el cáncer colorrectal, el ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF (TRAIL), también ha mostrado resistencia que puede superarse mediante la adición de CBD (4 µM) en células HCT116, HT29 y DLD-1. CBD y TRAIL aumentaron la apoptosis al activar genes relacionados con el estrés ER, incluidos PERK, CHOP y DR5. In vivo, TRAIL con CBD mostró una disminución significativa en el crecimiento tumoral y un mayor número de células apoptóticas. En general, estos estudios sobre la terapia con FOLFOX y TRAIL sugieren que el CBD podría considerarse como una opción terapéutica para el CCR, o quizás como un tratamiento complementario que funcione de manera sinérgica con la quimioterapia convencional. Actualmente no hay estudios clínicos sobre el CBD en el CCR, pero estos resultados son muy prometedores en términos de los efectos sinérgicos del CBD con la quimioterapia y hablan de un estudio clínico futuro. 

Leucemia / linfoma 

Nuestro conocimiento de los efectos del CBD sobre la leucemia y el linfoma se ha ampliado en los últimos años. Las líneas celulares EL-4 y Jurkat son los modelos más comunes de linfoma y leucemia, respectivamente. El CBD indujo efectos de destrucción dependientes de la dosis y del tiempo en estas líneas celulares de leucemia y linfoma, mientras que las células monomoleculares de sangre periférica eran más resistentes al CBD. 

McKallip y col. encontraron que los efectos antiproliferación del CBD en las células EL-4 y Jurkat están mediados por CB2, pero son independientes de CB1 y TRPV1. En otro estudio, Olivas-Aguirre et al. sin embargo, que el efecto del CBD es independiente de los receptores endocannabinoides y los canales de Ca2 + de la membrana plasmática en las células Jurkat. Estos resultados contradictorios deben aclararse mediante estudios futuros. No obstante, la mayoría de las investigaciones sobre leucemia / linfoma han confirmado la apoptosis como el mecanismo por el cual ocurre la muerte celular mediada por CBD, ya sea solo o en combinación con otras modalidades de tratamiento, incluida la irradiación γ, Δ9-THC, vincristina y citarbina. Un estudio también mostró que el CBD redujo la carga tumoral y desencadenó la apoptosis in vivo. Calendaroglou y col. descubrió que el CBD puede inducir una detención del ciclo celular en las células Jurkat, y que el número de células aumenta en la fase G1. El tratamiento con CBD también resultó en cambios en la morfología celular, incluida la disminución del tamaño celular, vacuolización extensa, mitocondrias inflamadas, RE y Golgi desensamblados y una membrana plasmática distendida. 

Al igual que otros cánceres, el CBD también indujo ROS en la leucemia y el linfoma. El tratamiento de Jurkat y MOLT-4, otra línea celular de leucemia, con CBD ≥2,5 µM durante 24 horas indujo un aumento de los valores de ROS. El tratamiento de las células con los captadores de ROS α-tocoferol y NAC redujo los efectos letales del CBD. La exposición al CBD también aumentó NOX4 y p22phox, mientras que la inhibición de NOX4 y p22phox disminuyó los niveles de ROS e inhibió la toxicidad celular inducida por CBD. De acuerdo con estas observaciones, las concentraciones de ROS en las células EL-4 ya aumentaron significativamente después de dos horas de tratamiento con CBD, lo que se acompañó de una disminución simultánea de los tioles celulares. 

Calendaroglou y col. examinó los efectos del CBD en la vía de señalización de mTOR en las células Jurkat. Descubrieron que el CBD reducía la fosforilación de AKT y la proteína ribosomal S6. También probaron los efectos del CBD en diversas condiciones de nutrientes y oxígeno y encontraron que los efectos antiproliferativos del CBD solo o con doxorrubicina eran mayores con suero al 1% que con suero al 5%. Olivas-Aguirre, et al. descubrió que cuando las células Jurkat se trataron con concentraciones más bajas de CBD, la proliferación aún tenía lugar (a 1 µM de CBD) y la autofagia se incrementó a 10 µM de CBD. Sin embargo, a concentraciones más altas (30 µM), se activó la vía apoptótica intrínseca, lo que condujo a la liberación del citocromo cy una sobrecarga de Ca2 + de las mitocondrias. En las líneas celulares de linfoma de Burkitt Jiyoye y Mutu I, AF1q estimuló la proliferación celular y redujo la expresión de ICAM-1, haciendo que las células fueran resistentes a la quimioterapia. Después de 24 horas de exposición al CBD, los efectos quimiorresistentes se debilitaron drásticamente. 

Cancer de prostata 

El cáncer de próstata es el tipo de cáncer más común y la segunda causa principal de muerte relacionada con el cáncer en los hombres. En la Tabla S6 se puede encontrar un resumen detallado de los estudios que describen los efectos del CBD sobre el cáncer de próstata. Las líneas celulares de cáncer de próstata utilizadas en estos estudios se pueden dividir en receptores de andrógenos (AR) positivos (LNCaP y 22RV1) y AR negativos (DU-145 y PC-3). El CBD puede inhibir la expresión del receptor de andrógenos en líneas celulares AR positivas. En cuanto a los receptores endocannabinoides, dependiendo del tipo de célula cancerosa, CB1 o CB2 o ambos están regulados al alza en las células de cáncer de próstata en comparación con las células de próstata normales. Específicamente, 22RV1 solo expresa CB1, mientras que DU-145 expresa solo CB2. Aunque CB1 y CB2 se encuentran tanto en LNCaP como en PC-3, son mucho más pronunciados en PC-3. TRPV1 se expresa en las cuatro líneas celulares de cáncer de próstata, y la expresión más alta se encuentra en las células DU-145. 

El CBD indujo un efecto antiproliferativo y muerte celular mediada por apoptosis (a través de la vía intrínseca) en las células de cáncer de próstata, posiblemente causada por CB2, pero no por CB1, y el receptor del canal catiónico potencial del receptor transitorio de la subfamilia M, miembro 8 (TRPM8 ), en células LNCaP. Además, se ha demostrado que el tratamiento con CBD regula a la baja la expresión del antígeno prostático específico (PSA), el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y las citocinas proinflamatorias. En las células LNCaP y PC3, el tratamiento con CBD condujo a una detención del ciclo celular en la transición G0 / G1 y en las células DU-145 en la transición G1 / S. 

Similar a los CRC, Sreevalsan et al. encontraron que las fosfatasas de doble especificidad y las proteínas tirosina fosfatasas también eran inducidas por el CBD en las células LNCaP. La inhibición de las fosfatasas con el inhibidor de la fosfatasa SOV redujo la escisión de PARP. Además, el CBD aumentó la fosforilación de p38 MAPK. Recientemente, Kosgodage et al. encontraron que el tratamiento con CBD (1 µM y 5 µM) en PC3 redujo la liberación de EMV. También se ha demostrado que el CBD reduce las proteínas asociadas a las mitocondrias, prohibitina y STAT3, que pueden ser responsables de la disminución de EMV. 

Hasta ahora, solo se ha realizado un estudio in vivo sobre la eficacia del CBD en el cáncer de próstata. Antes de que pueda comenzar la fase de ensayo clínico, se requieren estudios de mayor calidad con modelos de ratón. 

Otros cánceres 

También se han informado los efectos del CBD en varios otros cánceres, pero en menor medida. Las líneas celulares de cáncer de cuello uterino tratadas con CBD exhibieron efectos de destrucción dependientes del tiempo y de la concentración que se ha demostrado que están mediados por la apoptosis e independientes de la detención del ciclo celular. Tratamiento con CBD regulado al alza p53 y Bax, una proteína proapoptótica, y RBBP6 y Bcl-2 regulados negativamente, dos proteínas antiapoptóticas, en células SiHa, HeLa y ME-180. El CBD también disminuyó la invasión de HeLa y C33A, que dependía de CB1, CB2 y TRPV1. Ramer y col. también encontró que esta propiedad antiinvasiva del CBD estaba relacionada con la regulación positiva de p38 MAPK y p42 / 44 MAPK y su objetivo aguas abajo, TIMP-1, que es similar al cáncer de pulmón como se describió anteriormente. 

El CBD (1 µM y 5 µM) también disminuyó la viabilidad celular de una línea celular de carcinoma hepatocelular, Hep G2, de una manera dependiente de la dosis después de 24 horas. De manera similar a las líneas celulares de mama y próstata MDA-MB-231 y PC3, respectivamente, el tratamiento de las células Hep G2 con CBD redujo la liberación de EMV y la expresión de CD63, prohibitina y STAT3. Además, el tratamiento de las células Hep G2 con CBD las sensibilizó al cisplatino. Neumann-Raizel y col. utilizó la línea celular de carcinoma hepatocelular de ratón, BNL1 ME, que expresa canales TRPV2 funcionales para demostrar los efectos del CBD junto con la doxorrubicina. Se ha demostrado que el CBD (10 µM) activa TRPV2 e inhibe el transportador ATPasa de la glicoproteína P, lo que significa que la doxorrubicina puede penetrar más en la célula y acumularse allí, ya que se transporta a través de TRPV2 a través de la membrana citoplasmática y con la ayuda del El transportador de P-glicoproteína -ATPasa se bombea fuera de la célula. Estos efectos probablemente fueron responsables de la capacidad del CBD para reducir la dosis de doxorrubicina requerida para reducir la viabilidad y proliferación celular. 

En el cáncer de tiroides, el CBD en KiMol indujo un efecto inhibidor de la proliferación activando la apoptosis y la detención del ciclo celular. Se demostró que KiMol contiene niveles aumentados de CB1, CB2 y TRPV1, pero los inhibidores de CB1, CB2 y TRPV1 solo disminuyeron marginalmente los efectos antiproliferativos del CBD. El CBD (5 mg / kg dos veces por semana) también tuvo efectos antitumorales en un modelo de tumor de tiroides de ratón. 

Taha y col. estudiaron a pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV, carcinoma de células renales de células claras y melanoma avanzado que fueron tratados con inmunoterapia con nivolumab (agente anti-PD-1), y pacientes que también habían consumido cannabis, incluidos CBD y Δ9-THC . Mostraron una menor tasa de respuesta al tratamiento en los grupos que consumieron cannabis con nivolumab, mientras que los pacientes que no consumieron cannabis tenían 3,17 veces más probabilidades de responder al tratamiento con nivolumab. Sin embargo, el consumo de cannabis no produjo una diferencia significativa en la supervivencia general y la supervivencia libre de progresión. Este grupo sugirió que puede haber una interacción negativa entre el cannabis y la inmunoterapia. 

El CBD disminuyó la proliferación celular y la formación de colonias en las células de cáncer gástrico de una manera dependiente de la concentración sin afectar las células gástricas normales. La línea celular de adenocarcinoma gástrico, AGS, tiene abundante expresión de TRPV1 sin evidencia de CB1 o CB2. Zhang y col. encontraron que el CBD provocó la detención del ciclo celular en SGC-7901, otra línea celular de cáncer gástrico, al inhibir la expresión de CDK2 y ciclina E. Además, el CBD aumentó la expresión de ATM y p21 al tiempo que disminuyó la de p53. Los efectos antiproliferativos del CBD en SGC-7901 también se han atribuido a la apoptosis dependiente de mitocondrias, ya que aumentó la actividad de caspasa-3 y caspasa-9, la liberación de citocromo cy la expresión de las proteínas Apaf-1, Bad y Bax. y la expresión de Bcl-2 disminuyó. El paro del ciclo celular y la apoptosis inducidos por CBD se asociaron con niveles aumentados de ROS. Jeong y col. mostró en varias líneas celulares de cáncer gástrico que el CBD desencadena la apoptosis al inducir estrés en el RE, que luego regula al alza el segundo activador de caspasa derivado de mitocondrias (Smac). La regulación positiva de Smac condujo a una regulación negativa del inhibidor de la apoptosis ligado al cromosoma X (XIAP) a través de la ubiquitinación / activación del proteasoma. También se ha demostrado que el CBD induce disfunción mitocondrial, como lo demuestra la disminución relacionada con el CBD en la tasa de consumo de oxígeno, la producción de ATP, el potencial de membrana mitocondrial y la subunidad 1 del subcomplejo NADH deshidrogenasa ubiquinona 9α. In vivo, los ratones inyectados con MKN45, otra línea celular de cáncer gástrico, mostraron un crecimiento tumoral más lento y un tamaño tumoral más pequeño cuando se trataron con CBD (20 mg / kg) tres veces por semana. Como en los estudios in vitro, el CBD promovió la apoptosis y disminuyó la expresión de XIAP en los tumores. 

Las líneas celulares de melanoma expresan los receptores endocannabinoides CB1 y CB2. Estudios anteriores también han demostrado que la activación de estos receptores con Δ9-THC disminuyó el crecimiento, la proliferación, la angiogénesis y la metástasis del melanoma in vivo. Si bien el Δ9-THC parece prometedor como tratamiento para el melanoma, apenas se han estudiado los efectos del CBD sobre el melanoma. En un estudio más reciente de Simmerman et al. El CBD se probó en un modelo melánico para ratones (B16F10). Establecieron tres grupos de ratones: control (tratamiento con etanol y PBS), tratamiento con cisplatino (5 mg / kg por vía intraperitoneal una vez a la semana) y tratamiento con CBD (5 mg / kg por vía intraperitoneal dos veces por semana). El tiempo de supervivencia aumentó significativamente y el tamaño del tumor se redujo significativamente en los ratones tratados con CBD en comparación con los ratones de control, pero en menor grado que en los ratones tratados con cisplatino. La calidad de vida se describió subjetivamente y se encontró que los ratones tratados con CBD tenían mejor calidad de vida, mejor movilidad y menos interacciones / peleas hostiles en comparación con los ratones de control y los ratones tratados con cisplatino. En este estudio, ningún grupo fue tratado con una combinación de CBD y cisplatino. Se necesita más investigación para comprender los efectos del CBD en las células de melanoma humano. 

En el cáncer de páncreas, especialmente el adenocarcinoma ductal del páncreas (PDAC), las posibilidades de tratamiento y supervivencia apenas han mejorado. Ferro y col. utilizaron líneas celulares PDAC, incluidas ASPC1, HPAFII, BXPC3 y PANC1, y ratones KRASWt / G12D / TP53WT / R172H / Pdx1-Cre + / + (KPC) como modelos PDAC para mostrar que GPR55 se acumula en el tejido PDAC y que su interrupción da como resultado mejor supervivencia y disminución de la proliferación tanto in vivo como in vitro. Esto se hizo principalmente ralentizando el ciclo celular en la unión G1 / S al reducir la expresión de ciclinas sin aumentar la apoptosis. Además, encontraron que la señalización de MAPK / ERK aguas abajo está inhibida en células que carecen de GPR55. In vivo, el tratamiento de ratones KPC con CBD (100 mg / kg) prolongó la supervivencia de manera similar a la gemcitabina (GEM) (100 mg / kg), y cuando se usaron CBD y GEM juntos, la supervivencia aumentó en comparación con el control alrededor de tres veces. Con esta combinación, también se redujo la proliferación celular. El CBD también pudo contrarrestar el aumento de la activación de ERK por GEM, un mecanismo propuesto de resistencia adquirida a GEM. 

Resumen y conclusiones 

Como se puede ver en la extensa literatura, el CBD ha mostrado fuertes efectos antiproliferativos y proapoptóticos en una variedad de cánceres tanto en líneas celulares de cáncer cultivadas como en modelos de tumores de ratón. En comparación, el CBD generalmente tiene efectos más leves en las células normales del mismo tejido / órgano. Los mecanismos antitumorales varían según el tipo de tumor y van desde una interrupción del ciclo celular hasta la autofagia, la muerte celular o una combinación de las mismas. Además, el CBD también puede inhibir la migración, la invasión y la neovascularización de los tumores, lo que sugiere que el CBD no solo actúa sobre las células tumorales, sino que también puede afectar el microambiente del tumor, p. Ej. B. modulando las células mesenquimales infiltrantes y las células inmunes. La dependencia del CBD de los receptores endocannabinoides CB1 y CB2 o de la familia TRPV de canales de calcio también es diferente, lo que sugiere que el CBD puede tener múltiples dianas celulares y / o diferentes dianas celulares en diferentes tumores. Mecánicamente, el CBD parece alterar la homeostasis redox celular y desencadenar un aumento dramático en el estrés de ROS y ER, que luego podría causar detención del ciclo celular, autofagia y muerte celular. Para estudios futuros, es crucial dilucidar las interacciones entre diferentes vías de señalización como ROS, estrés ER e inflamación para comprender mejor cómo el tratamiento con CBD interrumpe la homeostasis celular tanto en las células tumorales como en las células infiltrantes, lo que lleva a la muerte de las células cancerosas y inhibe la migración, invasión, metástasis y angiogénesis tumorales. El último paso en el desarrollo del CBD como fármaco oncológico son los ensayos clínicos extensos y bien diseñados que se necesitan con urgencia. 

Los puntos de ataque celulares del CBD 

Aunque la afinidad del CBD por CB1 y CB2 se considera relativamente baja, tanto CB1 como CB2 podrían ser objetivos para el CBD en ciertas células cancerosas y en células infiltrantes en el microambiente tumoral. Otros objetivos celulares identificados del CBD son TRPV1, TRPV2, GPR55 y posiblemente otros GPCR o no GPCR. Como se resume en la Tabla 1, estos objetivos celulares pueden variar según el tipo de cáncer. Por ejemplo, los efectos del CBD sobre los gliomas dependen de TRPV2, pero no de CB1, CB2 y TRPV1. Por otro lado, los efectos del CBD sobre los cánceres de pulmón, colon, próstata y cuello uterino dependen en gran medida de una combinación de CB1, CB2 y TRPV1. La simple presencia de estos receptores en la superficie de las células cancerosas no es necesariamente un buen predictor de la sensibilidad al CBD. Por ejemplo, CB1, CB2 y TRPV1 se expresan fuertemente en la superficie celular de la línea celular de cáncer de tiroides SkiMol; sin embargo, la inhibición de estos receptores solo afectó marginalmente los efectos antiproliferativos del CBD en SkiMol. 

El CBD induce el estrés intracelular de ROS y ER y aumenta la respuesta inmune 

Aunque la respuesta celular al tratamiento con CBD puede ser bastante compleja, han surgido ciertos problemas que explican los efectos antitumorales del CBD. Una característica común de las células cancerosas tratadas con CBD es el aumento dramático de ROS, que probablemente sea causado por la alteración de la homeostasis del calcio intracelular y / o la función mitocondrial. El estrés de ER y la producción de ROS están estrechamente relacionados y están regulados por la actividad de ERO1. Cualquiera de las vías puede activar la otra, pero finalmente culminan en la activación de la muerte celular mediada por mitocondrias debido al aumento del calcio intracelular. La regulación aguas arriba de la apoptosis inducida por estrés por ROS y ER es en gran parte desconocida. Uno de los posibles mecanismos es a través de los canales TRPV. Wang y col. demostró, por ejemplo, que el tratamiento de células de cáncer de ovario con el antagonista de TRPV1 DWP05195 aumentó la producción de ROS regulando positivamente los NOX; el aumento de la actividad ROS condujo a una regulación positiva de la actividad CHOP y, por lo tanto, a la apoptosis mediada por estrés del ER. Curiosamente, el antagonista de TRPV1 no cambió drásticamente los niveles de calcio. Esto sugiere otro posible mecanismo de regulación del calcio intracelular: las enzimas NOX. Se ha demostrado que la liberación de calcio del RE activa NOX, lo que conduce a la producción de ROS en las células endoteliales. Queda por investigar si el estrés del ER inducido por CBD y la formación de ROS están mediados por la activación de CB1, CB2, TRPV1 u otros canales. El CBD podría regular el calcio intracelular a través de los canales transmembrana o la liberación de ER, lo que lleva a la apoptosis. 

Los receptores de endocannabinoides CB1 y CB2 se expresan en gran medida en las células inflamatorias, incluidas las células B, las células NK, los monocitos, las células T y los neutrófilos. Además, CB2 se expresa de diferentes formas cuando se activan las células B y los macrófagos. Los estudios del papel inmunomodulador del sistema endocannabinoide han demostrado que la activación de CB2 inhibe la producción de TNF-α, IL-6 e IL-8 en monocitos y macrófagos. Como era de esperar, el CBD redujo la producción de TNF-α en macrófagos después de la estimulación con LPS. Además, el CBD también disminuyó la secreción de IL-1β y TNF-α de los linfocitos y monocitos activados en la sangre periférica. 

La secreción de citocinas también está mediada en gran medida por la producción de ROS, siendo una fuente importante las células inmunitarias que expresan NOX2. En muchos tipos de cáncer, las MSDC producen ROS a través de una mayor expresión de NOX2, que está regulada por STAT3. Se ha demostrado que el CBD reduce los niveles de STAT3 en cáncer de colon, cáncer de próstata, carcinoma hepatocelular, cáncer de mama, leucemia y linfoma. Las MDSC que carecen de NOX2 fueron incapaces de prevenir la proliferación de células T y la producción de IFNγ. La inhibición de STAT3 por el CBD fortalece la respuesta inmune Th1 y es una fuente importante para la producción de ROS, que conduce a la muerte de las células tumorales. Queda por investigar si la regulación a la baja de STAT3 en las células inmunes asociadas a tumores está mediada por el agonista de CBD o por el agonista inverso en los receptores CB2. 

Seguridad del CBD en humanos 

La mayor parte de la investigación sobre los efectos del CBD en el cáncer aún no ha llegado a la etapa de ensayo clínico, por lo que tenemos un conocimiento limitado del perfil de seguridad en las dosis necesarias para inhibir el crecimiento tumoral. En el estudio de Twelves et al. sobre CBD y Δ9-THC en el tratamiento de GBM, se han informado mareos y náuseas como los efectos indeseables más comunes. Fuera del tratamiento contra el cáncer, se ha demostrado que el CBD es seguro sin cambios en la frecuencia cardíaca, la presión arterial, las pruebas neurológicas o los análisis de sangre. A diferencia de otras sustancias controladas, los pacientes no parecen desarrollar tolerancia al CBD. Dado que el CBD también afecta la expresión de varias enzimas CYP, puede interactuar con otros fármacos; por lo tanto, se debe tener precaución en pacientes que toman medicamentos que se metabolizan en el hígado. 

Una necesidad urgente de ensayos clínicos 

Como se mencionó anteriormente, existe una extensa investigación preclínica que sugiere que el CBD, ya sea solo o junto con otros cannabinoides, la quimioterapia y las terapias de radiación es un agente anticanceroso eficaz. Aunque el CBD causa hepatotoxicidad leve en ratones y gatos, los estudios preliminares de toxicidad sugieren que todavía puede haber una ventana terapéutica para la terapia del cáncer en humanos. Por lo tanto, los ensayos clínicos sistemáticos del CBD, que examinan su seguridad y eficacia en una amplia variedad de cánceres, son el siguiente paso lógico en el desarrollo del CBD como fármaco contra el cáncer. Esto podría hacerse con CBD solo o en combinación con modalidades terapéuticas establecidas. 

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