CBD

CBD gegen Krebs – Das Wundermittel?

CBD gegen Krebs

Die Verwendung von cannabinoidhaltigen Pflanzenextrakten als Kräutermedizin lässt sich bis ins Jahr 500 v. Chr. zurückverfolgen. In den letzten Jahren haben die medizinischen und gesundheitsbezogenen Anwendungen eines der nicht psychotischen Cannabinoide, Cannabidiol oder CBD, enorme Aufmerksamkeit erregt. In dieser Übersichtsarbeit werden wir die neuesten Erkenntnisse erörtern, die die weitere Entwicklung von CBD als vielversprechendes Mittel gegen Krebs stark unterstützen. 

CBD kurz erklärt

In jüngster Zeit wurden Cannabinoide wie Cannabidiol (CBD) und Δ9-Tetrahydrocannabinol (THC) intensiv erforscht und unter die Lupe genommen. Cannabinoide umfassen eine breite Palette organischer Moleküle, darunter solche, die physiologisch im Menschen produziert, in Labors synthetisiert und hauptsächlich aus der Cannabis sativa-Pflanze gewonnen werden. Diese organischen Moleküle ähneln sich sowohl in ihrer chemischen Struktur als auch in ihrem Proteinbindungsprofil. Allerdings gibt es deutliche Unterschiede in ihren Wirkmechanismen und klinischen Anwendungen, die in dieser Übersicht kurz verglichen und gegenübergestellt werden. Der Wirkmechanismus von CBD und seine möglichen Anwendungen in der Krebstherapie stehen im Mittelpunkt dieses Übersichtsartikels. 

Einleitung 

Die Verwendung von Cannabis sativa-Pflanzenextrakt als Kräutermedizin lässt sich in Asien bereits auf das Jahr 500 v. Chr. zurückführen. Das menschliche Endocannabinoidsystem wurde nach der Entdeckung der Cannabinoidrezeptoren entdeckt. Ursprünglich ging man davon aus, dass Cannabinoide ihre physiologischen Wirkungen über unspezifische Wechselwirkungen mit der Zellmembran entfalten; Forschungen an Rattenmodellen in den späten 1980er Jahren führten jedoch zur Entdeckung und Charakterisierung der spezifischen Cannabinoidrezeptoren CB1 und CB2. Der CB1-Rezeptor wird im gesamten zentralen Nervensystem (ZNS) exprimiert, während der CB2-Rezeptor vor allem im Immunsystem und in hämatopoetischen Zellen zu finden ist. Bald nach der Entdeckung von CB1 und CB2 wurden auch ihre endogenen Liganden, die Endocannabinoide, identifiziert, darunter 2-Arachidonolyglycerin (2-AG) und N-Arachidonoylethanolamin (AEA, auch Anandamid genannt). CB1 und CB2 gehören zu einer großen Familie von Transmembranproteinen, den so genannten G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs), und man geht heute davon aus, dass sie für den Großteil der physiologischen Wirkungen der Endocannabinoide verantwortlich sind. Beide Rezeptoren sind mit Gαi/o gekoppelt, das die Adenylylcyclase (AC) hemmen kann. CB1 kann auch an Gαq/11 und Gα12/13 gekoppelt sein. Auch CB2 wirkt nachweislich über Gαs. Für ein vertieftes Verständnis der nachgeschalteten Wirkungen der Endocannabinoide und ihrer Rezeptoren unter physiologischen Bedingungen verweisen wir auf weitere ausgezeichnete Übersichtsarbeiten zu diesem Thema. 

Die beiden primären Endocannabinoide, 2-AG und AEA, können entweder CB1 oder CB2 aktivieren und werden bei Bedarf aus Phospholipid-Vorläufern als Reaktion auf eine Erhöhung des intrazellulären Kalziums synthetisiert. Neben CB1 und CB2 können 2-AG und AEA auch andere Transmembranproteine binden, darunter den verwaisten G-Protein-gekoppelten Rezeptor 55 (GPR55), Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren (PPAR) und den Transient-Receptor-Potential-Vanilloid (TRPV)-Kanal Typ 1 (TRPV1). 

Die TRPV-Kanäle sind von besonderem Interesse im Hinblick auf die Antitumorfunktionen von Cannabidiol (CBD), auf die später noch näher eingegangen wird. Beim Menschen sind sechs verschiedene TRPV-Kanäle identifiziert worden, die in zwei Gruppen unterteilt werden können: TRPV1, TRPV2, TRPV3 und TRPV4 gehören zur Gruppe I, während TRPV5 und TRPV6 in die Gruppe II fallen. Obwohl die genauen Funktionen der TRPV-Kanäle noch intensiv untersucht werden, sind sie wahrscheinlich an der Regulierung der zellulären Kalziumhomöostase beteiligt. TRPV1 und TRPV2 sind beispielsweise sowohl in der Zytoplasmamembran als auch in der Membran des endoplasmatischen Retikulums (ER) zu finden. Beide spielen eine wichtige Rolle bei der Regulierung der zytoplasmatischen Kalziumkonzentration aus extrazellulären Quellen sowie des im ER gespeicherten Kalziums. Eine Störung der zellulären Kalziumhomöostase kann zu einer erhöhten Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), ER-Stress und Zelltod führen. 

In der Cannabis sativa-Pflanze (auch als Hanf oder Marihuana oder CBD Knospen bekannt) gibt es eine Vielzahl von Cannabinoiden. Es gibt mehr als 100 verschiedene Cannabinoide, von denen Δ9-Tetrahydrocannabinol (Δ9-THC) und CBD die bekanntesten sind. Der so genannte Drogentyp Cannabis sativa enthält einen höheren Gehalt an Δ9-THC und wird häufiger für medizinische und Freizeitzwecke verwendet, während der Fasertyp Cannabis weniger als 0,2 % Δ9-THC enthält und häufiger in Textilien und Lebensmitteln verwendet wird. Δ9-THC gilt als das psychotische Cannabinoid, und viele seiner psychoaktiven Wirkungen sind auf seine Interaktion mit dem CB1-Rezeptor zurückzuführen, während seine immunmodulatorischen Eigenschaften wahrscheinlich auf seine Interaktion mit dem CB2-Rezeptor zurückzuführen sind. Im Gegensatz dazu ist CBD nicht psychoaktiv und hat eine relativ geringe Affinität sowohl zu CB1 als auch zu CB2. 

Der Nutzen von Cannabinoiden bei der Behandlung von Krebs ist seit langem von großem Interesse. Vor kurzem wurde festgestellt, dass sowohl CB1 als auch CB2 in vielen Krebsarten exprimiert werden. Interessanterweise waren beide Rezeptoren vor der neoplastischen Transformation am Ursprungsort des Krebses oft nicht nachweisbar. Weitere Beweise für die Rolle des Endocannabinoidsystems bei Neoplasien lieferten Wang und Kollegen, als sie zeigten, dass CB1 in einem genetisch veränderten Mausmodell für Dickdarmkrebs eine tumorsuppressive Funktion hat. Andererseits wird CB1 bei hepatozellulärem Karzinom und Hodgkin-Lymphom hochreguliert, und das Ausmaß der Überexpression von CB1 korrelierte mit dem Schweregrad der Erkrankung bei epithelialem Ovarialkarzinom. In ähnlicher Weise wurde auch eine Überexpression von CB2 bei HER2+-Brustkrebs und Gliomen festgestellt. Schließlich wurde gezeigt, dass eine Überexpression sowohl von CB1 als auch von CB2 mit einer schlechten Prognose bei Kolorektalkarzinomen im Stadium IV korreliert. 1976 stellten Carchman und Kollegen fest, dass die Verabreichung von Cannabinoiden wie Δ8-THC, Δ9-THC und CBD die DNA-Synthese und das Wachstum von Lungenadenokarzinomen in kultivierten Zellen und in Mäusetumormodellen hemmte. Ähnliche Wirkungen wurden in In-vitro- und In-vivo-Modellen verschiedener anderer Krebsarten beobachtet, darunter Gliome, Brust-, Bauchspeicheldrüsen-, Prostata-, Kolorektalkarzinome und Lymphome. Es gibt verschiedene vorgeschlagene Wirkmechanismen, die hinter diesen Ergebnissen stehen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Zellzyklus-Stillstand, Induktion von Apoptose sowie Hemmung von Neovaskularisierung, Migration, Adhäsion, Invasion und Metastasierung. Trotz der zahlreichen positiven Ergebnisse mit Δ9-THC-verwandten Cannabinoiden in der Krebsforschung ist die klinische Verwendung dieser Verbindungen aufgrund ihrer psychoaktiven Nebenwirkungen begrenzt. 

Im Gegensatz zu den Δ9-THC-verwandten Cannabinoiden hat CBD keine bekannten psychoaktiven Wirkungen und ist daher in letzter Zeit in vielen therapeutischen Bereichen, einschließlich Krebs, intensiv erforscht worden. Derzeit hat die Food and Drug Administration (FDA) nur Epidiolex, gereinigtes CBD, für die Verwendung bei Patienten mit Anfällen im Zusammenhang mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom oder dem Dravet-Syndrom zugelassen. Weltweit haben mehr als 40 Länder medizinische Marihuana-/Cannabis-Programme zugelassen, während dies in den USA auf 34 Bundesstaaten sowie den District of Columbia, Guam, Puerto Rico und die US Virgin Islands zutrifft. Während Marihuana in den USA als kontrollierte Substanz nach Schedule I gilt, hat die Drug Enforcement Administration entschieden, dass CBD eine kontrollierte Substanz nach Schedule V ist. Wenn CBD von der FDA zugelassen wird, muss es weniger als 0,1 % Δ9-THC enthalten. 

Es wurde festgestellt, dass CBD eine relativ geringe Affinität sowohl zu CB1 als auch zu CB2 hat. Es wurde jedoch festgestellt, dass CBD im Vas deferens und im Gehirngewebe der Maus in vitro als CB1-Antagonist wirken kann. Es gibt auch Hinweise darauf, dass CBD als inverser Agonist von CB2 beim Menschen wirken kann. Andere zelluläre Rezeptoren, mit denen CBD interagieren kann, sind TRPVs, 5-HT1A, GPR55 und PPARγ. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass CBD robuste anti-proliferative und pro-apoptotische Effekte hat. Darüber hinaus kann es auch die Migration, Invasion und Metastasierung von Krebszellen hemmen. Der Nutzen von CBD in der Antitumortherapie und die potenziellen Mechanismen, die dahinter stehen, werden im Folgenden ausführlicher erörtert. Da ein Großteil der Anti-Tumor-Aktivität von CBD von seiner Regulierung von ROS, ER-Stress und Immunmodulation abzuhängen scheint, werden wir zunächst die Wechselwirkungen zwischen ROS, ER-Stress und Entzündung und ihre bekannten Auswirkungen auf verschiedene Aspekte der Tumorentstehung zusammenfassen. Danach werden wir die antitumoralen Wirkungen von CBD auf eine Vielzahl von Krebsarten und die dahinter stehenden molekularen Mechanismen diskutieren. 

Die Wechselwirkungen zwischen reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), ER-Stress, Entzündungen und Krebserkrankungen 

ROS und Krebserkrankungen 

ROS bezeichnen verschiedene sauerstoffhaltige Spezies, die energetisch instabil sind und mit einer Vielzahl von Biomolekülen, einschließlich Aminosäuren, Lipiden und Nukleinsäuren, hochreaktiv sind. Zu den häufig auftretenden ROS gehören Superoxid (O2-), Peroxid (O2-2), Wasserstoffperoxid (H2O2) und freie Hydroxylradikale (OH-). Die häufigsten Quellen für ROS sind die Elektronentransportkette in den Mitochondrien und die NADPH-Oxidase (NOX)-Familie von Transmembranenzymen. Bestimmte Enzyme und Organellen, wie Peroxisomen und ER, können ebenfalls ROS erzeugen. ROS können Nukleinsäuren, Proteine und Lipide direkt oxidieren und so ihre Funktionen verändern oder stören. 

Um eine ständige Schädigung der Biomoleküle zu verhindern, werden die ROS durch verschiedene Antioxidantien in den Zellen kompensiert. Zu den wichtigsten antioxidativen Enzymen gehören Superoxiddismutase (SOD), Katalase, Peroxiredoxin (PRX), Thioredoxin (TRX) und Glutathionperoxidase (GPX). 

Bei Krebserkrankungen ist das Redox-Gleichgewicht so gestört, dass eine erhöhte ROS-Produktion das Fortschreiten und die Ausbreitung des Tumors begünstigt und gleichzeitig dem Zelltod entgeht. Zu den tumorbegünstigenden Effekten einer erhöhten ROS-Bildung gehören unter anderem genomische Instabilität und verstärkte Proliferation. ROS schädigen die DNA durch Oxidation von Guanin und Bildung von 8-Hydroxyguanin und 8-Nitroguanin. Dies kann zu Deletionen/Insertionen, Mutationen in der Basenpaarung und Strangbrüchen mit anschließender mutagener Reparatur führen. Die Genominstabilität spielt eine Schlüsselrolle bei der Tumorprogression durch die Anhäufung von Mutationen, die unkontrolliertes Wachstum fördern und den Zelltod umgehen. Die Proliferation wird durch die Oxidation und Aktivierung der wachstumsfördernden intrazellulären Signalwege, einschließlich der Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK)-Signalwege und des Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K)/Proteinkinase B (AKT)-Signalweges, weiter gefördert. Der Nuklearfaktor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-κB), ein für Wachstum und Migration wichtiger Transkriptionsfaktor, wird ebenfalls durch ROS aktiviert, indem er die Phosphorylierung des Inhibitors von NF-κB α (IκBα) hemmt oder die S-Glutathionylierung des Inhibitors der NF-κB-Kinase-Untereinheit β (IKKβ) fördert. Schließlich können Krebszellen ihre Signaltransduktionswege neu verdrahten, um mit erhöhten intrazellulären ROS fertig zu werden. Dies kann vor allem durch eine erhöhte mitochondriale SOD-Aktivität oder die Inaktivierung der Fängerenzyme erreicht werden. 

Dennoch können toxische ROS-Konzentrationen den Zelltod oder die Autophagie in Krebszellen auslösen. ROS modulieren die Aktivität von Kalziumkanälen, -pumpen und -austauschern durch Oxidation ihrer Cys-Reste. Der Anstieg des intrazellulären mitochondrialen Kalziums oder die Oxidation von Lipiden schädigt die mitochondriale Membran, was zur Freisetzung von Cytochrom c führt, einem starken Aktivator von Apoptosomen. ROS können auch die Caspase-Aktivität und die Spaltung von Bcl-2 direkt beeinflussen und/oder die Expression von Zelltodrezeptoren wie TRAIL und Fas erhöhen. Autophagie kann durch die Aktivierung des mTOR-Signalwegs ausgelöst werden. 

Stress des endoplasmatischen Retikulums (ER) und Krebserkrankungen 

Das ER ist eine wichtige Organelle, die eine entscheidende Rolle bei der posttranslationalen Modifikation und Faltung von Proteinen, der Kalziumhomöostase und anderen biologischen Prozessen spielt. Die Anhäufung ungefalteter und/oder fehlgefalteter Proteine löst die Reaktion auf ungefaltete Proteine (UPR) aus, die dazu beiträgt, die ER-Homöostase wieder ins Gleichgewicht zu bringen. Die UPR stoppt vorübergehend die Proteinsynthese und versucht, die Proteine zu korrigieren und neu zu falten. Falls die ungefalteten und/oder fehlgefalteten Proteine nicht rechtzeitig korrigiert werden können, werden sie gezielt abgebaut. 

Die UPR ist ein gut untersuchter zellulärer Prozess. Er wird hauptsächlich durch das 78-kDa-Glukose-regulierte Protein reguliert, das auch als bindendes Immunglobulinprotein (BiP) bekannt ist. Unter Nicht-Stress-Bedingungen bindet und hemmt GRP78 drei Transmembranproteine: Inositol-requiring enzymes 1α (IRE1α), pancreatic endoplasmic reticulum kinase (PERK) sowie den aktivierenden Transkriptionsfaktor 6 (ATF6). Unter ER-Stressbedingungen bindet GRP78 die ungefalteten Proteine, dissoziiert von PERK, IRE1α und ATF6 und führt zur Aktivierung von drei verschiedenen, aber miteinander verbundenen Signalwegen. Stromabwärts der PERK- und ATF6-Kaskaden ist die CHOP-Aktivität erhöht. 

CHOP induziert die Apoptose über mehrere Wege: Es erhöht die Transkription von GADD34; Es erhöht die Transkription von ER-Oxidoreduktase 1 alpha (ERO1α), die dann PDI reoxidiert und ROS erzeugt; Es erhöht die Transkription des Inositol-1,4,5-Triphosphat-Rezeptors (IP3R), der dann den Kalziumspiegel im Zytoplasma erhöht; Es aktiviert den extrinsischen Zelltod-Weg über den Todesrezeptor 5 (DR5) und die durch Caspase-8 vermittelte Aktivierung von trunkiertem Bid (tBid), das dann in die Mitochondrien wandert und die Freisetzung von Cytochrom c fördert; Es aktiviert den intrinsischen Zelltodweg, indem es die Expression der überlebensfördernden Faktoren Bcl-2 und Bcl-xL direkt verringert und die Expression von pro-apoptotischen Faktoren wie Bax, Bak, Bim, Puma und Noxa erhöht; Es aktiviert Caspase-8 über TRAIL-DR5 an der Zytoplasmamembran, das das B-Zell-Rezeptor-assoziierte Protein 31 (BAP31) spaltet und p20 bildet. p20 setzt dann Kalzium aus dem ER in das Zytoplasma frei, das von den Mitochondrien aufgenommen wird und zur weiteren Freisetzung von Cytochrom c führt. 

Während ihrer Entwicklung sind Tumore für ihr Überleben stark auf den UPR-Signalweg angewiesen, möglicherweise aufgrund der hypoxischen Umgebung und des metabolischen Stresses, der mit der schnell wachsenden Tumormasse einhergeht. Beispielsweise aktivieren PERK und ATF4 den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) und den hypoxie-induzierbaren Faktor 1/2 (HIF1/2) für die Angiogenese. Das Silencing des XBP1-Gens verhinderte das Tumorwachstum und die Metastasierung von dreifach negativem Brustkrebs (TNBC) in vivo. Analysen mit TNBC-Zelllinien zeigten, dass die Hochregulierung von XBP1 die HIF1α-Expression verstärkt. Wenn das URP-System jedoch überwältigt wird, dominieren die pro-apoptotischen Faktoren, was zum Zelltod führt. 

Die Auswirkungen von Entzündungen und Mikroumgebung auf das Überleben, die Migration und die Umgehung des Immunsystems von Tumoren 

Die Mikroumgebung des Gewebes spielt oft eine wichtige Rolle bei der Entstehung, Ausbreitung und Metastasierung von Tumoren. Die Mikroumgebung des Tumors besteht in erster Linie aus infiltrierten Leukozyten, darunter tumorassoziierte Makrophagen (TAMs), dendritische Zellen und myeloid-derived suppressor cells (MDSC). Das Zusammenspiel zwischen den infiltrierten Zellen und den Tumorzellen könnte die Immunantwort unterdrücken und ein überlebensfreundliches Umfeld für die Tumorzellen schaffen. 

Die Umgehung des Angriffs durch das Immunsystem ist bei der Krebsentstehung von entscheidender Bedeutung. Dies wird durch dynamische Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Zytokinen und ihren Rezeptoren in der Mikroumgebung des Tumors erreicht. Tumore sezernieren aktiv verschiedene Zytokine, die eine Vielzahl von infiltrierenden Zellen wie TAMs, dendritische Zellen, MSDCs und immunsuppressive regulatorische T-Zellen anlocken, die wiederum den Tumoren helfen, sich dem Angriff des Immunsystems zu entziehen. Von myeloischen Zellen freigesetzte Zytokine können auch genomische Instabilität in Tumorzellen induzieren, indem sie die DNA direkt schädigen oder die Expression von Genen epigenetisch verändern. 

Zu den wichtigsten Entzündungsmediatoren für die Proliferation und das Überleben von Tumoren gehören NF-κB und Signal Transducer and Activator of Transcription 3 (STAT3). IL-6, das von den myeloischen Zellen ausgeschüttet wird, aktiviert STAT3, das dann die Zykline D1, D2 und B sowie MYC hochreguliert, um die Proliferation der Tumorzellen zu fördern. STAT3, das von den Tumorzellen exprimiert wird, verstärkt die IL-6-Sekretion durch die myeloischen Zellen über eine verstärkte Expression von NF-κB in diesen Entzündungszellen, wodurch eine positive Rückkopplungsschleife entsteht. IL-22, das von den CD11c+-Lymphoidzellen produziert wird, ist ebenfalls in der Lage, STAT3 in Epithelzellen zu aktivieren. Parallel dazu kann die Sekretion von TNF-α und IL-1 durch Leukozyten die Expression von NF-κB in Tumorzellen hochregulieren. NF-κB wiederum regelt die Expression von IL-1α, IL-1R und MYD88 hoch, was die Aktivität von NF-κB weiter verstärken kann, wodurch eine positive autokrine Schleife entsteht. Die Expression von NF-κB kann in Immunzellen direkt durch die entzündlichen Zytokine TNF-α und IL-1 sowie durch TLR-MYD88 bei Gewebeschäden aktiviert werden. Es hat sich gezeigt, dass NF-κB als Folge der IL-6-Signalisierung auch die epithelial-mesenchymale Transition (EMT) auslöst, die dann die Migration von Tumorzellen fördert. In einem Prostatakrebsmodell förderte die Interaktion zwischen dem NF-κB-Rezeptoraktivator (RANK) auf der Oberfläche der Krebszellen und dem RANK-Liganden auf den infiltrierenden Leukozyten die Metastasierung durch die Aktivierung des NF-κB-Signalwegs. Diese positive Rückkopplungsschleife NF-κB/IL-6/STAT3 ist in allen Phasen der Tumorentstehung vorhanden. 

Darüber hinaus spielt die Expression von STAT3 in tumorassoziierten Leukozyten auch eine Schlüsselrolle bei der Immunmodulation. Die STAT3-Expression in Entzündungszellen ermöglicht die Immunumgehung von Tumoren, während die Deletion von STAT3 in Makrophagen und Neutrophilen die Th1-vermittelte Reaktion mit erhöhter Produktion von IFNγ, TNF-α und IL-1 verstärkt. Die STAT3-Expression in myeloischen Zellen kann die Reifung dendritischer Zellen hemmen, indem sie deren IL-12-Expression herunterreguliert, und unterdrückt die Immunantwort, indem sie die Expression von IL-23 in TAMs hochreguliert. 

Insgesamt bietet die Aktivierung der NF-κB- und STAT3-Signalübertragungswege in Krebszellen sowie in den Entzündungszellen in der Tumormikroumgebung einen großen Vorteil für die Vermehrung, das Überleben, die Migration und die Umgehung des Immunsystems. 

Die krebshemmenden Wirkungen von CBD 

Gliom 

Das Gliom ist die häufigste primäre bösartige Erkrankung des Gehirns. Das Gliom Grad IV, auch Glioblastoma multiforme (GBM) oder Glioblastom genannt, ist eine der aggressivsten Krebsarten. Die Prognose für GBM ist sehr schlecht, nur 4-5 % überleben innerhalb von fünf Jahren. Zu den derzeitigen Behandlungsmodalitäten gehören eine Operation, gefolgt von einer Strahlentherapie und einer Chemotherapie mit Temozolomid (TMZ) oder Carmustin (BCNU). Leider sind die meisten GBM-Tumore gegen diese Behandlungen resistent. 

Aufgrund des dringenden medizinischen Bedarfs wurden Cannabinoide in großem Umfang bei Gliomen untersucht. Tabelle S1 fasst die veröffentlichten Studien zusammen, die sich mit der Wirkung von CBD auf Gliome befassen, entweder allein oder zusammen mit BCNU, TMZ, Tamoxifen, Cisplatin, γ-Bestrahlung, ATM-Inhibitoren und Δ9-THC. In diesen Studien wurden viele GBM-Zelllinien verwendet, die meisten davon U87MG. Die antiproliferative Wirkung von CBD auf GBMs ist ziemlich eindeutig, aber die durchschnittlichen IC50-Werte von CBD unterscheiden sich zwischen den verschiedenen Zelllinien: C6 (8,5 µM), U87MG (12,75 ± 9,7 µM), U373 (21,6 ± 3,5 µM), MZC (33,2 µM), und GL261 (10,67 ± 0,58 µM). Die Unterschiede zwischen den verschiedenen Veröffentlichungen können auf verfahrenstechnische Unterschiede zurückzuführen sein, einschließlich der zur Messung der Lebensfähigkeit und/oder der Dauer der CBD-Exposition verwendeten Assays. 

Es hat sich gezeigt, dass CBD allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen erfolgreich den Zelltod auslöst, die Zellmigration und -invasion in vitro hemmt, die Größe, die Vaskularisierung, das Wachstum und das Gewicht des Tumors verringert und die Überlebensrate erhöht sowie die Rückbildung des Tumors in vivo einleitet. Was die antiproliferative Wirkung von CBD auf GBM betrifft, so zeigen die Daten, dass die Apoptose unabhängig von CB1, CB2 und TRPV1 stattfindet, aber von TRPV2 abhängig ist. Ivanov et al. fanden insbesondere heraus, dass CBD, γ-Bestrahlung und der ATM-Inhibitor KU60019 die TNF/ TNFR1- und TRAIL/ TRAIL-R2-Signalisierung zusammen mit DR5 innerhalb des extrinsischen apoptotischen Weges hochregulieren. CBD aktiviert auch die JNK-AP1- und NF-κB-Signalwege, um den Zelltod auszulösen. Die Rolle der Autophagie oder des Zellzyklus-Stillstands bei den CBD-vermittelten Wirkungen auf Gliazellen wurde weniger betont. 

Viele nachgeschaltete Effekte von CBD wurden untersucht. Mehrere Arbeiten berichteten über ein erhöhtes Maß an oxidativem Stress bei mit CBD, aber nicht mit Δ9-THC behandelten GBM-Zelllinien. Massi et al. fanden heraus, dass die ROS-Konzentration zeitabhängig ansteigt und bereits nach fünf Stunden signifikant ist, wenn U87MG-Zellen mit 25 µM CBD behandelt wurden. Gleichzeitig war der Gehalt an Glutathion, einem Antioxidans, nach sechs Stunden CBD-Behandlung signifikant verringert. Im Gegensatz dazu ist bei normalen Gliazellen, die mit CBD behandelt wurden, kein ausgeprägter ROS-Anstieg festzustellen. Die gleichzeitige Behandlung von CBD und Antioxidantien, einschließlich N-Acetylcystein (NAC) und α-Tocopherol (d. h. Vitamin E), schwächte die abtötende Wirkung von CBD ab. Insgesamt deuten die Studien an GBM-Zelllinien darauf hin, dass CBD den Zelltod höchstwahrscheinlich durch die Hochregulierung von ROS auslöst. Scott et al. fanden heraus, dass CBD auch die Expression von Hitzeschockproteinen (HSP) erhöhte, was mit der erhöhten Produktion von ROS in Verbindung gebracht wurde, da NAC die Rolle der HSP behinderte. Interessanterweise wurde gezeigt, dass die Verwendung von HSP-Inhibitoren zusammen mit CBD die zytotoxische Wirkung erhöht und den IC50-Wert von CBD in T98G-Zellen von 11 ± 2,7 µM auf 4,8 ± 1,9 µM signifikant reduziert. Dies deutet darauf hin, dass HSP-Inhibitoren als Zusatztherapie zu CBD verwendet werden können. Kürzlich verabreichten Aparicio-Blanco et al. GBM in vitro CBD in Lipid-Nanokapseln (LNCs), um eine Formel mit verlängerter CBD-Freisetzung zu finden. Die mit CBD beladenen LNCs waren bei der Senkung der IC50-Werte wirksamer, wenn sie kleiner waren und über einen längeren Zeitraum exponiert wurden. 

In GBMs hemmt CBD den PI3K/AKT-Überlebensweg, indem es die Phosphorylierung von AKT1/2 (pAKT) und p42/44 MAPKs herunterreguliert, ohne die Gesamtwerte der AKT- und p42/44 MAPK-Proteine zu beeinflussen. Dieser Signalweg könnte auch für die CBD-vermittelte Autophagie in stammähnlichen Gliomzellen verantwortlich sein, da in diesen Zellen PTEN hochreguliert ist, während AKT herunterreguliert ist. Der PI3K-Signalweg spielt eine wichtige Rolle bei der Expression von TRPV2, das ein potenzielles Ziel von CBD ist. Bei U251 haben Δ9-THC und CBD zusammen, aber nicht einzeln, die p42/44-MAPKs herunterreguliert. Scott et al. hingegen zeigten, dass CBD allein in T98G- und U87MG-Zellen, wenn auch in einer höheren Konzentration (20 µM), die pAKT- und p42/44-MAPK-Spiegel senkte, und zwar noch stärker, wenn es mit γ-Bestrahlung kombiniert wurde. CBD kann auch den pro-apoptotischen MAP-Kinase-Stoffwechselweg aktivieren. Ivanov et al. fanden heraus, dass eine CBD-Behandlung zusammen mit γ-Bestrahlung zu einer Hochregulierung der aktiven JNK1/2 und p38 MAPK führte, insbesondere in U87MG-Zellen. Marcu et al. zeigten jedoch anhand von U251-Zellen, dass Δ9-THC und CBD die Aktivität von JNK1/2 oder p38 MAPK nicht erhöhten. Die Diskrepanz könnte auf die genetischen Unterschiede zwischen den verschiedenen GBM-Zelllinien zurückzuführen sein. 

Massi et al. untersuchten, wie CBD die 5-Lipoxygenase (5-LOX), COX-2 und das Endocannabinoid-System in GBMs moduliert. Sie fanden heraus, dass 5-LOX, aber nicht COX-2, durch CBD in vivo verringert wurde. Die CBD-Behandlung führte auch zu einer erhöhten Expression von Fettsäureamidhydrolase (FAAH), die den AEA-Spiegel senkt, was darauf hindeutet, dass CBD die Produktion von Entzündungsmediatoren hemmen kann, indem es indirekt das Endocannabinoidsystem in GBMs dämpft. 

Neben der γ-Bestrahlung wurde CBD auch mit alkylierenden Wirkstoffen, insbesondere TMZ, getestet, wobei sich herausstellte, dass beide zusammen eine synergistische antiproliferative Wirkung auf Gliomzellen haben. Kosgodage et al. fanden heraus, dass mit CBD behandelte Zellen, sowohl allein als auch mit TMZ, vermehrt extrazelluläre Vesikel (EV) bilden, die das anti-onkogene miR-126 enthalten. Auch die Spiegel der pro-onkogenen miR-21 und Prohibitin, die für chemoresistente Funktionen und mitochondrienschützende Eigenschaften verantwortlich sind, waren reduziert. 

In präklinischen GBM-Mausmodellen führte die orale Verabreichung einer Sativex-ähnlichen Kombination aus Δ9-THC und CBD im Verhältnis 1:1 mit TMZ zu einer Verringerung des Tumorwachstums und einer Verlängerung der Überlebenszeit. Diese Erkenntnisse haben zu zwei klinischen Studien der Phase I/II geführt. Vorläufige Ergebnisse liegen nur für eine Studie vor und sind vielversprechend. GBM-Patienten wurden entweder mit Sativex, CBD:Δ9-THC (1:1), einem oro-mukosalen Spray mit dosisintensivem TMZ oder mit Placebo behandelt, und im ersten Teil der Studie traten keine Toxizitäten der Grade 3 oder 4 auf. Im zweiten Teil der Studie verlängerte dieselbe Wirkstoffkombination die mediane Überlebenszeit im Vergleich zu einer Placebogruppe mit einer Verlängerung der Einjahresüberlebenszeit um 83 % bzw. 56 %. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen der Behandlung waren Schwindel und Übelkeit. Die Resistenz gegen die TMZ-Behandlung kann durch die Verwendung von CBD:Δ9-THC-Kombinationen verringert werden. Wenn der vollständige Bericht veröffentlicht wird, hoffen wir, dass die Autoren die Sicherheit und Wirksamkeit ausführlicher erörtern und dazu beitragen werden, festzustellen, welche unerwünschten Wirkungen auf Sativex im Vergleich zu TMZ zurückzuführen sind. 

Es gibt auch einige Fallstudien, die den Einsatz von CBD bei Patienten mit hochgradigen Gliomen beschreiben. Zwei Patienten wurden etwa zwei Jahre lang mit Procarbazin, Lomustin und Vincristin zusammen mit CBD behandelt (ein Patient mit 100-200 mg/Tag oral und der andere mit 300-450 mg/Tag oral). Bei beiden Patienten kam es zwei Jahre lang nach der Behandlung zu keinem Fortschreiten der Krankheit. Zu den unerwünschten Wirkungen der Behandlung gehörten Hautausschlag, mäßige Übelkeit, Erbrechen und Müdigkeit, jedoch keine Lymphopenie, Thrombozytopenie, hepatische Toxizität oder Neurotoxizität. In einer Fallserie, in der neun Patienten mit GBM Grad IV beschrieben wurden, verlängerte sich das mittlere Überleben mit der Kombination aus Operation, Radio- und Chemotherapie und CBD (200-400 mg/Tag) auf 22,3 Monate, und zwei Patienten hatten drei oder mehr Jahre lang keine Anzeichen für ein Fortschreiten der Krankheit. 

Insgesamt deuten die veröffentlichten Ergebnisse darauf hin, dass CBD allein oder in Kombination mit Δ9-THC, TMZ oder γ-Bestrahlung sehr vielversprechend für die Behandlung von Gliomen ist. Außerdem scheinen die unerwünschten Wirkungen von CBD allein oder in Kombination mit Δ9-THC relativ harmlos zu sein. 

Brustkrebs 

Brustkrebs ist die häufigste Ursache für Krebsneuerkrankungen und die zweithäufigste Ursache für Krebstodesfälle bei Frauen in den Vereinigten Staaten. Die Auswirkungen von CBD auf Brustkrebs werden seit 2006 untersucht; die Forschung auf diesem Gebiet hat sich in letzter Zeit ausgeweitet. Verschiedene Brustkrebszelllinien wurden verwendet, um eine dosisabhängige Reaktion auf CBD zu zeigen, darunter Östrogenrezeptor (ER)-positive Zellen (MCF-7, ZR-75-1, T47D), ER-negative Zellen (MDA-MB-231, MDA-MB-468 und SK-BR3) und dreifach negative Brustkrebszellen (TNBC) (SUM159, 4T1up, MVT-1 und SCP2). Bereits 1 bis 5 µM CBD lösten bei MDA-MB-231 nach 24 Stunden einen signifikanten Zelltod aus. Die IC50-Werte von CBD für die meisten Zelllinien sind durchweg niedrig, was darauf hindeutet, dass Brustkrebszelllinien im Allgemeinen empfindlich auf die proliferationshemmenden Wirkungen von CBD reagieren, ohne eine signifikante Wirkung auf nicht-transformierte Brustepithelzellen zu haben. 

CBD übt seine proliferationshemmende Wirkung auf Brustkrebszellen über eine Reihe von Mechanismen aus, darunter Apoptose, Autophagie und Zellzyklus-Stillstand. Ligresti et al. berichteten, dass mit CBD behandelte MDA-MB-231-Zellen eine apoptotische Wirkung unter Beteiligung von Caspase-3 induzierten, während CBD seine Wirkung auf MCF-7 durch Zellzyklus-Stillstand am G1/S-Kontrollpunkt ausübte. Allerdings wurde der Zellzyklus-Stillstand am G1/S-Kontrollpunkt erst kürzlich bei MDA-MB-231- und 4T1-Zellen nach CBD-Behandlung nachgewiesen. In MDA-MB-231-Zellen wurde zwar eine Aktivierung der CB2- und TRPV1-Rezeptoren festgestellt, doch war die Wirkung nur partiell. Neuere Studien haben ergeben, dass die proliferationshemmende Wirkung von CBD auf Brustkrebszellen unabhängig von den Endocannabinoid-Rezeptoren ist. CBD erzeugt nachweislich ROS, die wiederum die Proliferation hemmen und den Zelltod einleiten. CBD übt seine pro-apoptotischen Wirkungen aus, indem es mTOR, AKT, 4EBP1 und Cyclin D herunterreguliert, während es die Expression von PPARγ und dessen nukleäre Lokalisierung hochreguliert. Shrivastava et al. zeigten, dass die Hemmung des AKT/mTOR-Signalwegs und die Induktion von ER-Stress neben der Apoptose auch die Autophagie induziert. Bei höheren CBD-Konzentrationen oder wenn die Autophagie gehemmt wurde, nahmen die Apoptosewerte zu. Sie zeigten außerdem, dass CBD Apoptose und Autophagie durch die Translokation und Spaltung von Beclin-1 koordinieren kann. 

Es wurde auch gezeigt, dass CBD Migration, Invasion und Metastasierung bei aggressivem Brustkrebs in vivo und in vitro hemmt. McAllister et al. beobachteten eine Herunterregulierung des Id-1-Proteins durch ERK und ROS in mit CBD behandelten MDA-MB-231- und MDA-MB-436-Tumoren. Diese Herabregulierung korrelierte mit einem Rückgang der Tumorinvasion und der Metastasenbildung. Auch die Id-1-Expression wurde in metastatischen Lungenherden herunterreguliert. In Übereinstimmung mit diesen Beobachtungen konnte CBD die Lungenmetastasierung in Id-1 überexprimierenden Brustkrebszellen nicht hemmen. Interessanterweise zeigte dieselbe Studie, dass CBD bei einer niedrigeren Konzentration (1,5 µM), die ROS produzierte und die Expression von Id-1 in MDA-MB-231-Zellen hemmte, weder Autophagie noch Apoptose induzierte. Kürzlich wurde gezeigt, dass CBD die Proliferation, Migration und Invasion von TNBC-Zellen hemmt, indem es die Aktivierung des EGF/ EGFR-Signalwegs und seiner nachgeschalteten Ziele (AKT und NF-κB) unterdrückt. MMP, Phalloidin und Aktin-Stressfasern sind wichtig für die Tumorinvasion und wurden ebenfalls durch CBD unterdrückt. Diese Ergebnisse, die sich auf den EGF/EGFR-Signalweg und die MMP-, Phalloidin- und Aktin-Stressfasern beziehen, wurden auch in vivo bestätigt. Es hat sich gezeigt, dass die Größe des Primärtumors zusammen mit der Anzahl der Lungenmetastasen, dem Volumen und der Vaskularisierung in CBD-behandelten Mäusen abnimmt. Interessanterweise verringerte sich die Anzahl der Metastasen und die Überlebenszeit der Mäuse, wenn CBD dreimal wöchentlich statt täglich verabreicht wurde, wie es McAllister et al. taten, aber der Primärtumor wurde nicht reduziert. Es wurde festgestellt, dass die verringerte Angiogenese und Invasion auf eine Veränderung der Mikroumgebung des Tumors zurückzuführen ist, z. B. auf einen deutlichen Rückgang von CCL3, GM-CSF und MIP-2, was zu einer Hemmung der Rekrutierung von TAMs führte. Schließlich wurde in einer anderen Studie ein synthetisches Cannabinoid-Analogon, O-1663, beschrieben, das sich als wirksamer als CBD und Δ9-THC erwies und auf ähnliche Weise den Zelltod und die Autophagie auslöste. O-1663 hemmte auch die Aggressivität von Brustkrebs in vitro und in vivo. Es verlängerte signifikant die Überlebenszeit bei fortgeschrittenen Brustkrebsmetastasen, hemmte die Bildung von Metastasenherden ≥2 mm und induzierte die Rückbildung etablierter Metastasenherde, alles ohne ausgeprägte Toxizität. Insgesamt deuten die Erkenntnisse darauf hin, dass es mehrere Mechanismen gibt, durch die CBD die Tumormigration hemmt. 

Kosgodage et al. zeigten, dass mit CBD behandelte Brustkrebszellen eine erhöhte Sensibilisierung gegenüber Cisplatin aufwiesen. CBD verringerte signifikant die Freisetzung von Exosomen und Mikrovesikeln (EMV) (100-200 nm), die typischerweise die Ausbreitung von Tumoren fördern und Chemoresistenz verursachen. Bei denselben MDA-MB-231-Zellen wurde jedoch eine Zunahme der Freisetzung der größeren EMV (201-500 nm) beobachtet. Diese Zellen zeigten einen konzentrationsabhängigen Anstieg von ROS, Protonenleckagen, mitochondrialer Atmung und ATP-Spiegeln. Die Autoren führten diese Effekte entweder auf eine höhere Empfindlichkeit oder auf eine pseudo-apoptotische Reaktion zurück, bei der die apoptotischen Faktoren wie ROS noch auf einem niedrigeren Niveau sind, was zur Umwandlung von Apoptosomen in EMVs führt. CBD hemmte die Paclitaxel-induzierte Neurotoxizität über ein 5-HT1A-Rezeptorsystem ohne konditionierte Belohnung oder kognitive Beeinträchtigung. Außerdem verringerte es die Lebensfähigkeit von 4T1- und MDA-MB-231-Zellen. Somit könnte CBD eine brauchbare Zusatzbehandlung für Brustkrebs sein, da es die Zellen sensibilisieren kann, so dass potenziell niedrigere Dosen solcher toxischen Chemikalien verschrieben werden können. 

Insgesamt hat sich CBD in vielen Brustkrebszellen und Mausmodellen als wirksam erwiesen, wenn es um seine proliferationshemmende und pro-apoptotische Wirkung geht, wobei die Mechanismen dieser Wirkungen unterschiedlich sein können. Zum jetzigen Zeitpunkt besteht ein dringender Bedarf an klinischen Studien, die die tumorhemmende Wirkung von CBD bei Brustkrebs untersuchen, da dies der nächste logische Schritt bei der Entwicklung von CBD als Behandlungsalternative für Brustkrebs zu sein scheint. 

Lungenkrebs 

Nach epidemiologischen Studien der American Cancer Society ist Lungenkrebs die zweithäufigste Krebserkrankung sowohl bei Männern als auch bei Frauen. Lungenkrebs wird in kleinzelliges Lungenkarzinom (SCLC, 13 %) und nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC, 84 %) unterteilt, die wiederum in Adenokarzinom, Plattenepithelkarzinom und großzelliges Karzinom unterteilt werden können. 

Ramer und Kollegen haben zahlreiche Studien über die Auswirkungen von CBD auf Lungenkrebs veröffentlicht. Sie verwendeten durchweg den WST-1-Assay, um die Lebensfähigkeit von Lungenkrebs zu beurteilen. CBD verringerte die Lebensfähigkeit von zwei NSCLC-Zelllinien, A549 (eine Lungenadenokarzinom-Zelllinie) und H460 (eine großzellige Lungenkarzinom-Zelllinie), mit IC50-Werten von 3,47 µM bzw. 2,80 µM. Die Invasion von A549 wurde nach 72-stündiger Inkubation mit 0,001 µM bzw. 0,1 µM CBD um 29% bzw. 63% reduziert. Es wurde kein signifikanter Zelltod in A549-Zellen nach der Behandlung mit 0,001 µM oder 0,1 µM CBD festgestellt. Verschiedene Lungenkrebszelllinien (z. B. A549, H358 und H460) exprimieren nachweislich CB1, CB2 und TRPV1, worauf die antiinvasive Funktion von CBD teilweise beruht. CBD reduzierte auch die Tumorgröße und die metastatischen Knoten in der Lunge (von durchschnittlich 6 Knoten auf nur 1 Knoten) in einem A549 Xenotransplantat-Tumormodell erheblich. 

Ein Mechanismus für die pro-apoptotische Wirkung von CBD ist die Aktivierung von COX-2, einem Signalweg für den Abbau von Endocannabinoiden, und PPAR-γ. Eine CBD-Behandlung mit 3 µM in A549-, H460- und primären Lungentumorzellen eines Patienten mit Hirnmetastasen führte zu einer Hochregulierung von COX-2 und PPAR-γ sowohl in der mRNA als auch im Protein. Diese Beobachtungen wurden auch in vivo bestätigt. Von COX-2 abgeleitete Produkte (PGE2, PGD2 und 15d-PGJ2) waren in mit CBD behandelten Lungenkrebszellen ebenfalls erhöht. Durch Unterdrückung der COX-2- und PPAR-γ-Aktivität mit Antagonisten oder siRNA wurden die pro-apoptotischen und zytotoxischen Wirkungen von CBD stark abgeschwächt. In einem Lungentumormausmodell hob die PPAR-γ-Hemmung durch GW9662 die tumorsuppressive Wirkung von CBD auf. 

Ramer et al. erörterten die pro- bzw. antitumoralen Wirkungen von Plasminogenaktivator-Inhibitor-1 (PAI-1), lieferten jedoch Belege für erstere. Bei 1 µM CBD kam es zu einem Rückgang der PAI-1 mRNA und des Proteins in A549, H358 und H460. Dies wurde in vivo im A549-Mausmodell mit 5 mg/kg CBD dreimal pro Woche bestätigt. In vitro wurde die antiinvasive Eigenschaft von CBD durch siRNA-Knockdown von PAI-1 verringert und durch die Behandlung mit rekombinantem PAI-1 verstärkt. Der CBD-vermittelte Rückgang von PAI-1 ist zum Teil auf die Aktivierung von CB1, CB2 und TRPV1 zurückzuführen, da deren Antagonisten die Wirkung aufheben. Daher wirkt CBD bei Lungenkrebs als Agonist von CB1, CB2 und TRPV1. 

Die TIMPs (Tissue Inhibitor of MMPs) wurden untersucht und stehen im Zusammenhang mit der antiinvasiven Wirkung von CBD. Es wurde festgestellt, dass sie durch CBD in einer zeit- und konzentrationsabhängigen Weise induziert werden. Die CBD-vermittelte Hochregulierung von TIMP-1 wurde auf die Aktivierung von CB1, CB2 und TRPV1 zurückgeführt. CBD aktivierte auch p38 MAPK und p42/44 MAPK, zwei nachgeschaltete Ziele von TRPV1. Um CB1, CB2 und TRPV1 mit der Aktivierung von MAPK und TIMP-1 in Verbindung zu bringen, untersuchten Ramer et al. die Expression und Funktion des interzellulären Adhäsionsmoleküls-1 (ICAM-1), eines transmembranen Glykoproteins, das an der Tumormetastasierung beteiligt ist. Ein zeit- und konzentrationsabhängiger Anstieg von ICAM-1 wurde in mit CBD behandelten A549-, H358- und H460-Zellen sowie in Zellen eines Patienten mit hirnmetastasiertem NSCLC beobachtet. Es wurde auch ein Anstieg der Expression von TIMP-1 mRNA beobachtet, der jedoch nach dem Anstieg von ICAM-1 mRNA auftrat. Die Expression von ICAM-1 war abhängig von der Aktivierung von p42/44 MAPK und p38 MAPK. Im In-vivo-Modell A549, das die antiinvasiven Eigenschaften von CBD zeigt, wurden sowohl ICAM-1 als auch TIMP-1 hochreguliert. Die Inaktivierung von ICAM-1 mit einem neutralisierenden Antikörper und siRNA führte zu einem Rückgang der TIMP-1-Aktivierung sowie zu einer Verringerung der antiinvasiven Eigenschaften von CBD. Diese Daten deuten darauf hin, dass die MAPKs ICAM-1 aktivieren, was dann die Funktion von TIMP-1 stimuliert, das wiederum die Tumorinvasion unterdrückt. 

In einer separaten Studie untersuchten Haustein et al. die CBD-induzierte ICAM-1-Expression auf die Lymphokin-aktivierte Kill-Zell-vermittelte Zytotoxizität (LAK). Die Behandlung mit 3 µM CBD induzierte die ICAM-1-Expression und die LAK-Zell-vermittelte Lyse von Tumorzellen in A549 und H460 sowie in metastatischen Zellen eines Patienten mit NSCLC. Die erhöhte Anfälligkeit für Adhäsion und Lyse durch LAK in CBD-behandelten Zellen wurde durch einen neutralisierenden ICAM-1-Antikörper aufgehoben. Dieser Effekt der Zelllyse wurde durch die Verwendung von ICAM-1 siRNA zusammen mit CB1-, CB2- und TRPV1-Antagonisten aufgehoben. Das Lymphozytenfunktions-Assoziations-Antigen (LFA-1) kehrte die CBD-induzierte Abtötungswirkung auf LAK-Zellen um, was darauf hindeutet, dass es als Gegenrezeptor zu ICAM-1 wirkt. Schließlich induzierte CBD nicht die LAK-Zell-vermittelte Lyse und die Hochregulierung von ICAM-1 bei nicht-tumorösen Bronchialepithelzellen, was darauf hindeutet, dass diese Wirkung spezifisch für Krebszellen ist. 

Zusammengenommen deuten diese Studien darauf hin, dass CBD über CB1-, CB2- und TRPV1-Rezeptoren p38 MAPK und p42/44 MAPK aktiviert, die zunächst ICAM-1 und dann TIMP-1 induzieren. Die Hochregulierung von ICAM-1 und TIMP-1 schwächt dann die Invasion von Lungenkrebs ab. 

Derzeit gibt es keine veröffentlichten Ergebnisse zu einer klinischen Studie, bei der CBD zur Behandlung von Lungenkrebspatienten eingesetzt wurde. In einem aktuellen Fallbericht versuchte jedoch ein 81-jähriger Patient, sein Lungenadenokarzinom mit CBD-Öl selbst zu behandeln. Bei der Erstdiagnose einer 2,5 × 2,5 cm großen Masse und mehrerer mediastinaler Massen wurde dem Patienten aufgrund seines Alters und des Toxizitätsprofils dieser Behandlungen eine Chemo- und Strahlentherapie verweigert. Ein Jahr später zeigte die Computertomographie (CT) jedoch, dass sich der Tumor und die mediastinalen Lymphknoten zurückzubilden begannen. In dieser Zeit wurde vor allem die Einnahme von 2 %igem CBD-Öl verändert. Zu den unerwünschten Wirkungen gehörten leichte Übelkeit und ein unangenehmer Geschmack. 

Kolorektaler Krebs 

In den USA ist Darmkrebs (CRC) die dritthäufigste Krebstodesursache sowohl bei Männern als auch bei Frauen. Studien mit zwei Darmkrebs-Zelllinien, Caco-2 und DLD-1, sowie mit gesundem und krebsartigem Gewebe von neun Darmkrebspatienten deuten darauf hin, dass die Endocannabinoid-Produktion in präkanzerösen adenomatösen Polypen und, in geringerem Maße, in krebsartigem Dickdarmgewebe deutlich erhöht ist. Normales menschliches Dickdarmgewebe exprimiert sowohl CB1 als auch CB2 sowie AEA, 2-AG und Endocannabinoid-metabolisierende Enzyme wie FAAH. Transformierte adenomatöse Polypen weisen im Vergleich zu normalem kolorektalem Gewebe erhöhte Mengen an 2-AG auf. Während DLD-1-Zellen sowohl CB1 als auch CB2 exprimieren, exprimieren Caco-2-Zellen nur CB1. Je nach Stadium des Krebses können Endocannabinoide das Wachstum von Darmkrebs entweder hemmen oder fördern. Daher können je nach Krebsstadium sowohl Aktivatoren als auch Inhibitoren des Endocannabinoidsystems bei der Bekämpfung von Darmkrebs nützlich sein. 

Die Wirkungen von CBD auf CRC sind in Tabelle S4 zusammengefasst. Die dosisabhängige Abtötung von CRC-Zellen durch CBD wurde in vielen Studien nachgewiesen, wobei die IC50-Werte von SW480 zwischen 5,95 µM und 16,5 µM über einen Zeitraum von 48 Stunden liegen. Diese dosisabhängige Abtötungsreaktion ist spezifisch für CRC-Zellen und nicht für normale menschliche Kolorektalzellen. Der IC50-Wert für CaCo-2 wurde mit 7,5 ± 1,3 µM angegeben. Unter den physiologischen Sauerstoffbedingungen im Dickdarm, die auf etwa 5 % geschätzt werden, waren Caco-2 sogar noch empfindlicher gegenüber CBD und zeigten einen Rückgang der Proliferation bei 0,5 µM im Vergleich zu 1 µM unter atmosphärischem Sauerstoff (~20 %). In derselben Studie wurde festgestellt, dass die proliferationshemmende Wirkung von CBD unter physiologischen Sauerstoffbedingungen wahrscheinlich auf seine Fähigkeit zurückzuführen ist, mitochondriale ROS zu induzieren. Apoptose wurde als der Hauptweg des Zelltods durch CBD bei CRC beschrieben. 

Sreevalsan et al. verwendeten SW480-Zellen mit 15 µM CBD, um zu zeigen, dass die Apoptose phosphatase- und endocannabinoidabhängig ist. Nach 24 Stunden induzierte CBD die Expression verschiedener dual-spezifischer Phosphatasen und Protein-Tyrosin-Phosphatasen, darunter DUSP1, DUSP10, Serum-ACPP, zelluläres ACPP und PTPN6. In Übereinstimmung mit der Hypothese wurde die Apoptose durch die Verwendung eines Phosphatase-Inhibitors, Natriumorthovanadat (SOV), reduziert. Das Ausschalten von CB1 und CB2 hemmte ebenfalls die Apoptose. Zusammengenommen deuten diese Studien darauf hin, dass die apoptotische Wirkung von CBD bei CRC über das Endocannabinoid-System und die Aktivierung seiner nachgeschalteten Ziele, einschließlich verschiedener Phosphatasen, erfolgt. 

CBD induziert nachweislich Noxa-vermittelte Apoptose durch die Erzeugung von ROS und übermäßigen ER-Stress. In HCT116- und DLD-1-Zellen induzierte die CBD-Behandlung eine Überproduktion von ROS, insbesondere von mitochondrialen Superoxidanionen, was mit der Aktivierung von Noxa in Verbindung gebracht wurde. Jeong et al. fanden außerdem heraus, dass die Noxa-aktivierte Apoptose von übermäßigem ER-Stress durch ATF3 und ATF4 abhängig ist. Diese Proteine binden den Noxa-Promotor und stimulieren seine Expression. In vivo führten CBD-behandelte CRC-Tumoren ebenfalls zu einer signifikanten Abnahme der Tumorgröße und zur Induktion der Apoptose durch Noxa. 

Unter Verwendung von HCT115- und Caco-2-Zellen fanden Aviello et al. heraus, dass 10 µM CBD über mehrere Mechanismen proliferationshemmende Wirkungen entfaltet. CBD könnte über eine indirekte Aktivierung der Rezeptoren wirken, indem es die Endocannabinoide, insbesondere 2-AG, in CRC-Zelllinien erhöht. In vivo reduzierte CBD in einer Dosis von 1 mg/kg signifikant Azoxymethan-induzierte aberrante Kryptenherde, Polypen, Tumore und den Prozentsatz der Mäuse mit Polypen. Der Antitumor-Mechanismus von CBD wurde durch die Herunterregulierung des PI3K/AKT-Signalwegs und die Hochregulierung von Caspase-3 bestimmt. 

In einigen Studien wurde CBD auch als Zusatz zur Chemotherapie bei CRC untersucht. CRC wird häufig chirurgisch in Verbindung mit der Kombination aus 5-Fluorouracil, Leucovorin und Oxaliplatin (FOLFOX) behandelt. In dem Bestreben, die potenzielle Resistenz gegen FOLFOX zu überwinden, behandelten Jeong et al. oxaliplatinresistente DLD-1- und colo205-Zellen mit Oxaliplatin und CBD (4 µM) und stellten fest, dass CBD die Oxaliplatin-vermittelte Autophagie durch eine verringerte Phosphorylierung von NOS3, das an der Produktion von Stickstoffmonoxid (NO) beteiligt ist und eine Rolle bei der Oxaliplatin-Resistenz spielt, verstärken konnte. Die Kombination von Oxaliplatin und CBD verursachte eine mitochondriale Dysfunktion (verringerte Sauerstoffverbrauchsrate, mitochondriales Membranpotenzial, mitochondriale Komplex-I-Aktivität und die Anzahl der Mitochondrien) durch eine verringerte SOD2-Expression. Diese Ergebnisse wurden auch in vivo bestätigt. 

Eine alternative zielgerichtete Therapie für Darmkrebs, der TNF-verwandte Apoptose-induzierende Ligand (TRAIL), hat ebenfalls eine Resistenz gezeigt, die durch die Zugabe von CBD (4 µM) in HCT116-, HT29- und DLD-1-Zellen überwunden werden kann. CBD und TRAIL erhöhten die Apoptose durch die Aktivierung von Genen, die mit ER-Stress zusammenhängen, darunter PERK, CHOP und DR5. In vivo zeigte TRAIL mit CBD einen signifikanten Rückgang des Tumorwachstums und eine erhöhte Anzahl apoptotischer Zellen. Insgesamt deuten diese Studien zur FOLFOX- und TRAIL-Therapie darauf hin, dass CBD als therapeutische Option für CRC in Betracht gezogen werden könnte oder vielleicht als Zusatzbehandlung, die synergistisch mit herkömmlichen Chemotherapien wirkt. Gegenwärtig gibt es keine klinischen Studien zu CBD bei CRC, jedoch sind diese Ergebnisse in Bezug auf die synergistischen Effekte von CBD mit Chemotherapien sehr vielversprechend und sprechen für eine zukünftige klinische Studie. 

Leukämie/Lymphom 

Unser Wissen über die Wirkung von CBD auf Leukämie und Lymphome hat sich in den letzten Jahren erweitert. EL-4- und Jurkat-Zelllinien sind die am häufigsten verwendeten Modelle für Lymphome bzw. Leukämie. CBD induzierte eine dosis- und zeitabhängige abtötende Wirkung auf diese Leukämie- und Lymphomzelllinien, während monomolekulare Zellen aus peripherem Blut resistenter gegen CBD waren. 

McKallip et al. fanden heraus, dass die proliferationshemmenden Wirkungen von CBD sowohl in EL-4- als auch in Jurkat-Zellen durch CB2 vermittelt werden, aber unabhängig von CB1 und TRPV1 sind. In einer anderen Studie zeigten Olivas-Aguirre et al. jedoch, dass die Wirkung von CBD unabhängig von den Endocannabinoid-Rezeptoren und den Ca2+-Kanälen der Plasmamembran in Jurkat-Zellen ist. Diese widersprüchlichen Ergebnisse müssen durch zukünftige Studien geklärt werden. Dennoch bestätigte die Mehrzahl der Forschungsarbeiten über Leukämie/Lymphome die Apoptose als den Mechanismus, über den der CBD-vermittelte Zelltod eintritt, entweder allein oder in Kombination mit anderen Behandlungsmodalitäten, einschließlich γ-Bestrahlung, Δ9-THC, Vincristin und Cytarbin. Eine Studie zeigte auch, dass CBD die Tumorlast verringerte und die Apoptose in vivo auslöste. Kalenderoglou et al. fanden heraus, dass CBD in Jurkat-Zellen einen Zellzyklus-Stillstand induzieren kann, wobei die Zahl der Zellen in der G1-Phase zunahm. Die CBD-Behandlung führte auch zu Veränderungen der Zellmorphologie, einschließlich einer verringerten Zellgröße, ausgedehnter Vakuolisierung, geschwollenen Mitochondrien, zerlegtem ER und Golgi sowie einer aufgeblähten Plasmamembran. 

Ähnlich wie bei anderen Krebsarten induzierte CBD auch bei Leukämie und Lymphomen ROS. Die Behandlung von Jurkat und MOLT-4, einer weiteren Leukämie-Zelllinie, mit ≥2,5 µM CBD für 24 Stunden induzierte erhöhte ROS-Werte. Die Behandlung der Zellen mit den ROS-Fängern α-Tocopherol und NAC reduzierte die abtötende Wirkung von CBD. Die CBD-Exposition erhöhte auch NOX4 und p22phox, während die Hemmung von NOX4 und p22phox die ROS-Konzentrationen verringerte und die CBD-induzierte Zelltoxizität hemmte. In Übereinstimmung mit diesen Beobachtungen waren die ROS-Konzentrationen in EL-4-Zellen bereits nach zwei Stunden CBD-Behandlung signifikant erhöht, was mit einer gleichzeitigen Abnahme der zellulären Thiole einherging. 

Kalenderoglou et al. untersuchten die Auswirkungen von CBD auf den mTOR-Signalweg in Jurkat-Zellen. Sie fanden heraus, dass CBD die Phosphorylierung von AKT und des ribosomalen Proteins S6 reduziert. Sie testeten auch die Wirkung von CBD unter verschiedenen Nährstoff- und Sauerstoffbedingungen und stellten fest, dass die antiproliferative Wirkung von CBD allein oder zusammen mit Doxorubicin bei 1% Serum größer war als bei 5% Serum. Olivas-Aguirre et al. fanden heraus, dass bei der Behandlung von Jurkat-Zellen mit niedrigeren CBD-Konzentrationen noch eine Proliferation stattfand (bei 1 µM CBD) und die Autophagie bei 10 µM CBD erhöht war. Bei höheren Konzentrationen (30 µM) wurde jedoch der intrinsische apoptotische Weg aktiviert, was zu einer Freisetzung von Cytochrom c und einer Ca2+-Überladung der Mitochondrien führte. In den Burkitt-Lymphom-Zelllinien Jiyoye und Mutu I stimulierte AF1q die Zellproliferation und reduzierte die ICAM-1-Expression, wodurch die Zellen resistent gegen Chemotherapien wurden. Nach einer 24-stündigen Exposition mit CBD wurde die chemoresistente Wirkung drastisch abgeschwächt. 

Prostatakrebs 

Prostatakrebs ist die häufigste Krebsart und die zweithäufigste Ursache für krebsbedingte Todesfälle bei Männern. Eine detaillierte Zusammenfassung der Studien, die die Wirkung von CBD auf Prostatakrebs beschreiben, findet sich in Tabelle S6. Die in diesen Studien verwendeten Prostatakrebszelllinien können in Androgenrezeptor (AR)-positive (LNCaP und 22RV1) und AR-negative (DU-145 und PC-3) unterteilt werden. CBD kann die Expression des Androgenrezeptors in AR-positiven Zelllinien hemmen. Was die Endocannabinoidrezeptoren betrifft, so sind je nach Krebszelltyp entweder CB1 oder CB2 oder beide in Prostatakrebszellen im Vergleich zu normalen Prostatazellen hochreguliert. Konkret exprimiert 22RV1 nur CB1, während DU-145 nur CB2 exprimiert. Obwohl CB1 und CB2 sowohl in LNCaP als auch in PC-3 vorkommen, sind sie in PC-3 viel stärker ausgeprägt. TRPV1 wird in allen vier Prostatakrebs-Zelllinien exprimiert, wobei die höchste Expression in DU-145-Zellen zu finden ist. 

CBD induzierte in Prostatakrebszellen eine antiproliferative Wirkung und einen Apoptose-vermittelten Zelltod (über den intrinsischen Weg), der möglicherweise von CB2, nicht aber von CB1, und dem Rezeptor für den Transient-Receptor-Potential-Kationenkanal der Subfamilie M, Mitglied 8 (TRPM8), in LNCaP-Zellen abhängig ist. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die Behandlung mit CBD die Expression von prostataspezifischem Antigen (PSA), vaskulärem endothelialem Wachstumsfaktor (VEGF) und proinflammatorischen Zytokinen herunterreguliert. Die CBD-Behandlung führte bei LNCaP- und PC3-Zellen zu einer Arretierung des Zellzyklus beim G0/G1-Übergang und bei DU-145-Zellen beim G1/S-Übergang. 

Ähnlich wie bei den CRCs fanden Sreevalsan et al. heraus, dass auch in LNCaP-Zellen dualspezifische Phosphatasen und Protein-Tyrosin-Phosphatasen durch CBD induziert wurden. Die Hemmung der Phosphatasen mit dem Phosphataseinhibitor SOV verringerte die PARP-Spaltung. Außerdem verstärkte CBD die Phosphorylierung von p38 MAPK. Kürzlich fanden Kosgodage et al. heraus, dass die Behandlung mit CBD (1 µM und 5 µM) in PC3 die Freisetzung von EMV reduzierte. Es wurde auch gezeigt, dass CBD mitochondrienassoziierte Proteine, Prohibitin und STAT3 reduziert, was möglicherweise für den Rückgang von EMV verantwortlich ist. 

Bislang wurde nur eine Studie zur Wirksamkeit von CBD bei Prostatakrebs in vivo durchgeführt. Bevor die klinische Erprobungsphase eingeleitet werden kann, sind qualitativ hochwertigere Studien mit Mausmodellen erforderlich. 

Andere Krebsarten 

Über die Auswirkungen von CBD auf eine Reihe anderer Krebsarten wurde ebenfalls berichtet, allerdings in geringerem Maße.  Mit CBD behandelte Zelllinien von Gebärmutterhalskrebs wiesen zeit- und konzentrationsabhängige Abtötungseffekte auf, die nachweislich durch Apoptose und unabhängig vom Zellzyklus-Stillstand vermittelt werden. Die Behandlung mit CBD führte zu einer Hochregulierung von p53 und Bax, einem pro-apoptotischen Protein, und zu einer Herunterregulierung von RBBP6 und Bcl-2, zwei anti-apoptotischen Proteinen, in SiHa-, HeLa- und ME-180-Zellen. CBD verringerte auch die Invasion von HeLa und C33A, was von CB1, CB2 und TRPV1 abhängig war. Ramer et al. fanden auch heraus, dass diese antiinvasive Eigenschaft von CBD mit der Hochregulierung von p38 MAPK und p42/44 MAPK sowie deren nachgeschaltetem Ziel, TIMP-1, zusammenhängt, was ähnlich wie bei Lungenkrebs ist, wie oben beschrieben. 

CBD (1 µM und 5 µM) verringerte auch die Zelllebensfähigkeit einer hepatozellulären Karzinomzelllinie, Hep G2, in einer dosisabhängigen Weise nach 24 Stunden. Ähnlich wie bei den Brust- und Prostatazelllinien MDA-MB-231 bzw. PC3 verringerte die Behandlung von Hep G2-Zellen mit CBD die Freisetzung von EMV und die Expression von CD63, Prohibitin und STAT3. Darüber hinaus sensibilisierte die Behandlung von Hep G2-Zellen mit CBD diese für Cisplatin. Neumann-Raizel et al. verwendeten die Zelllinie des hepatozellulären Karzinoms der Maus, BNL1 ME, die funktionelle TRPV2-Kanäle exprimiert, um die Wirkung von CBD in Verbindung mit Doxorubicin zu demonstrieren. Es wurde gezeigt, dass CBD (10 µM) TRPV2 aktiviert und den P-Glykoprotein-ATPase-Transporter hemmt, wodurch Doxorubicin verstärkt in die Zelle eindringen und sich dort anreichern kann, da es über TRPV2 durch die Zytoplasmamembran transportiert und mithilfe des P-Glykoprotein-ATPase-Transporters aus der Zelle gepumpt wird. Diese Wirkungen waren wahrscheinlich für die Fähigkeit von CBD verantwortlich, die Doxorubicin-Dosis zu verringern, die erforderlich ist, um die Lebensfähigkeit und Vermehrung der Zellen zu reduzieren. 

Bei Schilddrüsenkrebs induzierte CBD in KiMol eine proliferationshemmende Wirkung durch die Aktivierung von Apoptose und Zellzyklusstillstand. Es wurde gezeigt, dass KiMol erhöhte Konzentrationen von CB1, CB2 und TRPV1 enthält, aber Inhibitoren von CB1, CB2 und TRPV1 verringerten die antiproliferativen Effekte von CBD nur geringfügig. Auch in einem Schilddrüsentumormodell der Maus wirkte CBD (5 mg/kg zweimal pro Woche) antitumorös. 

Taha et al. untersuchten Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im Stadium IV, klarzelligem Nierenzellkarzinom und fortgeschrittenem Melanom, die mit Nivolumab-Immuntherapie (Anti-PD-1-Wirkstoff) behandelt wurden, und Patienten, die zusätzlich Cannabis, einschließlich CBD und Δ9-THC, konsumiert hatten. Sie zeigten eine geringere Ansprechrate auf die Behandlung in den Gruppen, die Cannabis mit Nivolumab konsumierten, während Patienten, die kein Cannabis konsumierten, 3,17-mal häufiger auf die Behandlung mit Nivolumab ansprachen. Der Cannabiskonsum führte jedoch nicht zu einem signifikanten Unterschied beim Gesamtüberleben und beim progressionsfreien Überleben. Diese Gruppe legte nahe, dass es möglicherweise eine negative Wechselwirkung zwischen Cannabis und Immuntherapie gibt. 

CBD verringerte die Zellproliferation und Koloniebildung in Magenkrebszellen in einer konzentrationsabhängigen Weise, ohne normale Magenzellen zu beeinträchtigen. Die Adenokarzinom-Zelllinie des Magens, AGS, weist eine reichliche Expression von TRPV1 auf, ohne dass CB1 oder CB2 nachgewiesen werden können. Zhang et al. fanden heraus, dass CBD bei SGC-7901, einer weiteren Magenkrebs-Zelllinie, durch Hemmung der Expression von CDK2 und Cyclin E einen Zellzyklus-Stillstand auslöste. Darüber hinaus erhöhte CBD die Expression von ATM und p21, während es die von p53 verringerte. Die antiproliferativen Wirkungen von CBD in SGC-7901 wurden auch der mitochondrienabhängigen Apoptose zugeschrieben, da es die Aktivität von Caspase-3 und Caspase-9, die Freisetzung von Cytochrom c und die Expression der Proteine Apaf-1, Bad und Bax erhöhte und die Expression von Bcl-2 verringerte. Der CBD-induzierte Zellzyklusstillstand und die Apoptose waren mit erhöhten ROS-Werten verbunden. Jeong et al. zeigten bei mehreren Magenkrebs-Zelllinien, dass CBD Apoptose auslöst, indem es ER-Stress induziert, der dann den zweiten Mitochondrien-abgeleiteten Caspase-Aktivator (Smac) hochreguliert. Die Hochregulierung von Smac führte durch Ubiquitinierung/Proteasom-Aktivierung zu einer Herabregulierung des X-linked Inhibitors of Apoptosis (XIAP). Es wurde auch gezeigt, dass CBD eine mitochondriale Dysfunktion auslöst, wie die CBD-bedingte Abnahme der Sauerstoffverbrauchsrate, der ATP-Produktion, des mitochondrialen Membranpotenzials und der NADH-Dehydrogenase Ubichinon 1α Unterkomplex Untereinheit 9 zeigt. In vivo zeigten Mäuse, denen MKN45, eine andere Magenkrebszelllinie, injiziert wurde, bei dreimal wöchentlicher CBD-Behandlung (20 mg/kg) ein langsameres Tumorwachstum und eine kleinere Tumorgröße. Wie in den In-vitro-Studien förderte CBD die Apoptose und verringerte die Expression von XIAP in den Tumoren. 

Melanom-Zelllinien exprimieren die Endocannabinoid-Rezeptoren CB1 und CB2. Frühere Studien haben auch gezeigt, dass die Aktivierung dieser Rezeptoren mit Δ9-THC das Melanomwachstum, die Proliferation, die Angiogenese und die Metastasierung in vivo verringert. Während Δ9-THC als Behandlungsmethode für Melanome vielversprechend erscheint, wurden die Auswirkungen von CBD auf Melanome bisher kaum untersucht. In einer neueren Studie von Simmerman et al. wurde CBD in einem Melanommodell für Mäuse (B16F10) getestet. Sie stellten drei Mäusegruppen auf: Kontrolle (Ethanol- und PBS-Behandlung), Cisplatin-Behandlung (5 mg/kg intraperitoneal einmal pro Woche) und CBD-Behandlung (5 mg/kg intraperitoneal zweimal pro Woche). Die Überlebenszeit war signifikant verlängert, und die Tumorgröße war bei CBD-behandelten Mäusen im Vergleich zu Kontrollmäusen signifikant verringert, allerdings in geringerem Maße als bei Cisplatin-behandelten Mäusen. Die Lebensqualität wurde subjektiv beschrieben, und es wurde festgestellt, dass CBD-behandelte Mäuse im Vergleich zu den Kontrollmäusen und den mit Cisplatin behandelten Mäusen eine bessere Lebensqualität, eine bessere Bewegungsfähigkeit und weniger feindliche Interaktionen/Kämpfe aufwiesen. In dieser Studie wurde keine Gruppe mit einer Kombination aus CBD und Cisplatin behandelt. Es sind weitere Forschungsarbeiten erforderlich, um die Auswirkungen von CBD auf menschliche Melanomzellen zu verstehen. 

Bei Bauchspeicheldrüsenkrebs, insbesondere beim duktalen Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse (PDAC), haben sich die Behandlungs- und Überlebenschancen kaum verbessert. Ferro et al. verwendeten PDAC-Zelllinien, darunter ASPC1, HPAFII, BXPC3 und PANC1, sowie KRASWt/G12D/TP53WT/R172H/Pdx1-Cre+/+ (KPC)-Mäuse als PDAC-Modelle, um zu zeigen, dass sich GPR55 im PDAC-Gewebe anreichert und dass seine Unterbrechung sowohl in vivo als auch in vitro zu einer verbesserten Überlebensrate und einer verringerten Proliferation führt. Dies geschah vor allem durch eine Verlangsamung des Zellzyklus am G1/S-Übergang, indem die Expression von Cyclinen reduziert wurde, ohne die Apoptose zu erhöhen. Darüber hinaus stellten sie fest, dass die nachgeschaltete MAPK/ERK-Signalgebung in Zellen, denen GPR55 fehlt, gehemmt wird. In vivo verlängerte die Behandlung von KPC-Mäusen mit CBD (100 mg/kg) die Überlebenszeit in ähnlicher Weise wie Gemcitabin (GEM) (100 mg/kg), und wenn CBD und GEM zusammen verwendet wurden, stieg die Überlebenszeit im Vergleich zur Kontrolle um das Dreifache. Mit dieser Kombination wurde auch die Zellproliferation reduziert. CBD war auch in der Lage, der erhöhten ERK-Aktivierung durch GEM entgegenzuwirken, einem vorgeschlagenen Mechanismus der erworbenen GEM-Resistenz. 

Zusammenfassung und Schlussfolgerungen 

Wie aus der umfangreichen Literatur hervorgeht, hat CBD bei einer Vielzahl von Krebsarten sowohl in kultivierten Krebszelllinien als auch in Mäusetumormodellen robuste antiproliferative und pro-apoptotische Wirkungen gezeigt. Im Vergleich dazu hat CBD im Allgemeinen mildere Auswirkungen auf normale Zellen aus demselben Gewebe/Organ. Die Anti-Tumor-Mechanismen variieren je nach Tumorart und reichen von einer Unterbrechung des Zellzyklus über Autophagie bis hin zum Zelltod oder einer Kombination davon. Darüber hinaus kann CBD auch die Migration, Invasion und Neovaskularisierung von Tumoren hemmen, was darauf hindeutet, dass CBD nicht nur auf Tumorzellen wirkt, sondern auch die Mikroumgebung des Tumors beeinflussen kann, z. B. durch Modulation infiltrierender mesenchymaler Zellen und Immunzellen. Die Abhängigkeit von CBD von den Endocannabinoid-Rezeptoren CB1 und CB2 oder der TRPV-Familie von Kalziumkanälen ist ebenfalls unterschiedlich, was darauf hindeutet, dass CBD möglicherweise mehrere zelluläre Ziele und/oder unterschiedliche zelluläre Ziele in verschiedenen Tumoren hat. Mechanistisch gesehen scheint CBD die zelluläre Redox-Homöostase zu stören und einen drastischen Anstieg von ROS und ER-Stress auszulösen, der dann den Zellzyklus-Stillstand, die Autophagie und den Zelltod bewirken könnte. Für künftige Studien ist es von entscheidender Bedeutung, die Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Signalübertragungswegen wie ROS, ER-Stress und Entzündung aufzuklären, um besser zu verstehen, wie die CBD-Behandlung die zelluläre Homöostase sowohl in Tumorzellen als auch in infiltrierenden Zellen stört, was zum Absterben von Krebszellen und zur Hemmung von Tumormigration, Invasion, Metastasierung und Angiogenese führt. Der letzte Schritt zur Entwicklung von CBD als onkologisches Medikament sind umfangreiche und gut konzipierte klinische Studien, die dringend erforderlich sind. 

Die zellulären Angriffspunkte von CBD 

Obwohl die Affinität von CBD zu CB1 und CB2 als relativ gering angesehen wird, könnten sowohl CB1 als auch CB2 in bestimmten Krebszellen und in infiltrierenden Zellen in der Mikroumgebung des Tumors Ziele von CBD sein. Andere identifizierte zelluläre Ziele von CBD sind TRPV1, TRPV2, GPR55 und möglicherweise andere GPCRs oder Nicht-GPCRs. Wie in Tabelle 1 zusammengefasst, können diese zellulären Ziele je nach Krebsart variieren. So sind beispielsweise die Wirkungen von CBD bei Gliomen von TRPV2 abhängig, nicht aber von CB1, CB2 und TRPV1. Andererseits sind die Wirkungen von CBD bei Lungen-, Darm-, Prostata- und Gebärmutterhalskrebs weitgehend von einer Kombination aus CB1, CB2 und TRPV1 abhängig. Das einfache Vorhandensein dieser Rezeptoren auf der Oberfläche von Krebszellen ist nicht unbedingt ein guter Prädiktor für die Empfindlichkeit gegenüber CBD. So sind beispielsweise CB1, CB2 und TRPV1 auf der Zelloberfläche der Schilddrüsenkrebs-Zelllinie SkiMol stark exprimiert; die Hemmung dieser Rezeptoren beeinträchtigte jedoch nur geringfügig die antiproliferative Wirkung von CBD in SkiMol. 

CBD induziert intrazellulären ROS- und ER-Stress und steigert die Immunreaktion 

Obwohl die zelluläre Reaktion auf eine CBD-Behandlung recht komplex sein kann, haben sich bestimmte Themen herauskristallisiert, die die Anti-Tumor-Wirkungen von CBD erklären. Ein gemeinsames Merkmal von mit CBD behandelten Krebszellen ist der drastische Anstieg von ROS, der wahrscheinlich durch die Störung der intrazellulären Kalziumhomöostase und/oder der mitochondrialen Funktionen verursacht wird. ER-Stress und ROS-Produktion sind eng miteinander verbunden und werden über die ERO1-Aktivität reguliert. Jeder der beiden Wege kann den anderen aktivieren, aber letztlich gipfeln sie in der Aktivierung des durch die Mitochondrien vermittelten Zelltods aufgrund des erhöhten intrazellulären Kalziums. Die vorgelagerte Regulierung der ROS- und ER-Stress-induzierten Apoptose ist weitgehend unbekannt. Einer der möglichen Mechanismen läuft über die TRPV-Kanäle. Wang et al. wiesen beispielsweise nach, dass die Behandlung von Eierstockkrebszellen mit dem TRPV1-Antagonisten DWP05195 die ROS-Produktion über die Hochregulierung von NOX erhöhte; die erhöhte ROS-Aktivität führte zu einer Hochregulierung der CHOP-Aktivität und damit zur ER-Stress-vermittelten Apoptose. Interessanterweise veränderte der TRPV1-Antagonist den Kalziumspiegel nicht drastisch. Dies deutet auf einen weiteren möglichen Mechanismus der intrazellulären Kalziumregulierung hin – die NOX-Enzyme. Es wurde gezeigt, dass die Kalziumfreisetzung aus dem ER NOX aktiviert, was zur ROS-Produktion in Endothelzellen führt. Ob der CBD-induzierte ER-Stress und die ROS-Bildung durch die Aktivierung von CB1-, CB2-, TRPV1- oder anderen Kanälen vermittelt werden, muss weiter untersucht werden. CBD könnte das intrazelluläre Kalzium über Transmembrankanäle oder die ER-Freisetzung regulieren, was zu Apoptose führt. 

Die Endocannabinoidrezeptoren CB1 und CB2 sind auf Entzündungszellen, einschließlich B-Zellen, NK-Zellen, Monozyten, T-Zellen und Neutrophilen, stark ausgeprägt. Darüber hinaus wird CB2 in unterschiedlicher Weise exprimiert, wenn B-Zellen und Makrophagen aktiviert werden. Studien über die immunmodulatorische Rolle des Endocannabinoidsystems haben gezeigt, dass die CB2-Aktivierung die Produktion von TNF-α, IL-6 und IL-8 in Monozyten und Makrophagen hemmt. Es überrascht nicht, dass CBD die TNF-α-Produktion in Makrophagen nach LPS-Stimulation reduzierte. Darüber hinaus verringerte CBD auch die Sekretion von IL-1β und TNF-α aus aktivierten Lymphozyten und Monozyten im peripheren Blut. 

Die Sekretion von Zytokinen wird auch weitgehend durch die Produktion von ROS vermittelt, wobei eine Hauptquelle die NOX2-exprimierenden Immunzellen sind. MSDCs produzieren bei vielen Krebsarten ROS durch eine erhöhte Expression von NOX2, die durch STAT3 reguliert wird. Es wurde gezeigt, dass CBD die STAT3-Konzentration bei Darmkrebs, Prostatakrebs, Leberzellkarzinom, Brustkrebs, Leukämie und Lymphomen senkt. MDSCs, denen NOX2 fehlt, waren nicht in der Lage, die Proliferation von T-Zellen und die IFNγ-Produktion zu verhindern. Die Hemmung von STAT3 durch CBD verstärkt also die Th1-Immunantwort und ist eine wichtige Quelle für die ROS-Produktion, die zum Tod der Tumorzellen führt. Ob die Herunterregulierung von STAT3 in tumorassoziierten Immunzellen durch den CBD-Agonisten oder den inversen Agonisten an CB2-Rezeptoren vermittelt wird, muss noch weiter untersucht werden. 

Sicherheit von CBD beim Menschen 

Die meisten Forschungsarbeiten zu den Auswirkungen von CBD auf Krebserkrankungen haben noch nicht die Phase der klinischen Erprobung erreicht, so dass wir das Sicherheitsprofil in den für die Hemmung des Tumorwachstums erforderlichen Dosen nur begrenzt kennen. In der Studie von Twelves et al. über CBD und Δ9-THC bei der Behandlung von GBM wurden Schwindel und Übelkeit als häufigste unerwünschte Wirkungen beschrieben. Außerhalb der Krebsbehandlung hat sich CBD als sicher erwiesen, ohne Veränderungen der Herzfrequenz, des Blutdrucks, der neurologischen Tests oder der Blutuntersuchungen hervorzurufen. Im Gegensatz zu anderen kontrollierten Substanzen scheinen Patienten keine Toleranz für CBD zu entwickeln. Da CBD auch die Expression verschiedener CYP-Enzyme beeinflusst, kann es zu Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten kommen; daher ist bei Patienten, die Medikamente einnehmen, die in der Leber metabolisiert werden, Vorsicht geboten. 

Ein dringender Bedarf an klinischen Versuchen 

Wie bereits erwähnt, gibt es umfangreiche präklinische Forschungsergebnisse, die darauf hindeuten, dass CBD entweder allein oder in Verbindung mit anderen Cannabinoiden, Chemo- und Strahlentherapien ein wirksames Mittel gegen Krebs ist. Obwohl CBD bei Mäusen und Katzen eine leichte Hepatotoxizität verursacht, deuten vorläufige Toxizitätsstudien darauf hin, dass es noch ein therapeutisches Fenster für die Krebstherapie beim Menschen geben könnte. Daher sind systematische klinische Studien zu CBD, in denen seine Sicherheit und Wirksamkeit bei einer Vielzahl von Krebsarten untersucht wird, der nächste logische Schritt bei der Entwicklung von CBD als Krebsmedikament. Dies könnte mit CBD allein oder in Kombination mit etablierten therapeutischen Modalitäten geschehen. 

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